ACHIEVE2 – Laskimonsisäisen TCB008:n turvallisuus ja alustava teho potilailla, joilla on uusiutuminen tai refraktaarinen akuutti myelooinen leukemia (AML) tai myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit seulontakäynnillä, ellei toisin mainita:

1. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä
2. Kehon paino ≥50 kg
3. Miespotilaat ja hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat sitoutuvat noudattamaan pöytäkirjassa määriteltyjä ehkäisyvaatimuksia
4. Primaarisen AML:n diagnoosi, AML, johon liittyy myelodysplasiaan liittyviä muutoksia, tai MDS/AML (10–19 % blasteja BM:ssä tai perifeerisessä veressä) Maailman terveysjärjestön23 luokituksen mukaan, joka on määritetty hoitavan laitoksen patologian arvioinnissa

5. AML-potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktiivinen sairaus vähintään yhden aikaisemman hoitojakson jälkeen ja joille ei ole olemassa tavanomaisia ​​hoitovaihtoehtoja siten, että potilaat täyttävät yhden seuraavista kriteereistä (a–c) hoidon eskalaatioosassa tutkimus tai määritellyt kriteerit jokaiselle kohortille tutkimuksen laajennusosassa:

   1. Refraktaarinen sairaus, joka ei saavuta CR-, CRh- tai CRi-arvoa vähintään 2 intensiivisen induktiohoitojakson jälkeen tai vähemmän intensiivisten hoitojen määritellyn vasteen jälkeen (kohortti 4 ja kohortti 6 [vain potilaat, joilla on haitallinen riski ELN-ohjeiden 202223 mukaan] laajennusosalle tutkimuksesta)
   2. Relapsoitunut sairaus 1 vuoden sisällä CR:n, CRh:n tai CRi:n saavuttamisesta, jossa uusiutuminen määritellään 5 %:ksi tai useammaksi BM-blastiksi, jotka eivät johdu mistään muusta syystä, blastien uudelleen ilmaantuminen vereen vähintään kahdessa perifeerisessä verinäytteessä, jotka on kerätty vähintään viikon välein tai ekstramedullaarisen taudin kehittyminen (kohortti 4 ja kohortti 6 [vain potilaat, joilla on haitallinen riski ELN-ohjeiden 202223 mukaisesti] tutkimuksen laajennusosassa)
   3. Aiemmin hoidettu AML tai MDS/AML, joka saavuttaa CR:n MRD+:lla (tutkimuksen laajennusosan kohortti 5)
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​välillä 0–2
7. Riittävä koagulaatio, joka määritellään aktivoiduksi osittaiseksi tromboplastiiniajaksi ja protrombiiniajaksi tai kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)

8. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi ≤2,5 × ULN tai ≤5 × ULN ja dokumentoitu maksan vaikutus
   2. kokonaisbilirubiini ≤1,5 ​​× ULN tai ≤3 × ULN ja dokumentoitu maksan vaikutus. Jos kokonaisbilirubiini on > 1,5 × ULN, tulee suorittaa suorat/epäsuorat tai konjugoidut/konjugoitumattomat bilirubiinitestit, jotka täyttävät määritetyt parametrit. Hemolyysi- ja/tai Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos konjugoimaton/epäsuora bilirubiini on <5 × ULN.
9. Seerumin kreatiniinin mukaan riittävä munuaisten toiminta 1,5 × ULN:iin asti.
10. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % ja ei näyttöä perikardiaalista effuusiota
11. Veren happisaturaatio (SaO2) >92 % huoneilmasta
12. Seerumin albumiini ≥3,0 g/dl
13. Kyky saada lymfodepletiohoitoa, IV-infuusiota IMP:tä, täyttää vaaditut arvioinnit, mukaan lukien vaaditut klinikkakäynnit tutkimukseen osallistumisen ajan.

14. Riittävä hematologinen tila 7 päivän sisällä ennen lymfodepletian alkamista (päivä 6);

    1. verihiutaleiden määrä ≥50 × 109/l, voidaan tukea verensiirrolla
    2. hemoglobiini ≥ 8 mg/dl, voidaan tukea verensiirrolla
    3. valkosolujen määrä ≤30×109/l, tämän tason saavuttamiseksi voidaan käyttää hydroksiureaa.
15. Potilaiden on tutkijan (tai nimetyn henkilön) arvion mukaan kyettävä ja halukkaita noudattamaan tutkimussuunnitelmaa.

Potilaille, joiden annosta nostetaan DLT-arvioinnin jälkeen:

Hematologisia parametreja ei sovelleta, mutta potilaan on reagoitava verensiirtotukeen, jos sitä annetaan trombosytopenian tai anemian vuoksi.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä soveltuvin osin seulonnassa, ellei toisin mainita:

Lääketieteelliset olosuhteet

1. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen suunniteltua lymfodepletiota
2. Potilaat, joilla on ollut oireenmukaista syvälaskimotromboosia tai keuhkoemboliaa, jotka tarvitsevat antikoagulaatiohoitoa 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
3. Yliherkkyys rautadekstraanille, hiiren vasta-aineille tai jollekin tässä tutkimuksessa käytetylle aineelle

4. Aiempi allogeeninen tai autologinen SCT tai mikä tahansa muu elinsiirto tai kimeerinen antigeenireseptorilla modifioitu T-soluhoito 60 päivän aikana ennen lymfodepletian alkamista (päivä 6) tai jollakin seuraavista:

   1. minkä tahansa luokan aktiivinen GVHD
   2. antisytokiinihoidon tarve CAR-T-hoidon toksisuuden vuoksi; neurotoksisuuden jäännösoireet > CTCAE Grade 1 CAR-T-hoidosta
   3. jatkuva immunosuppressiivinen hoito.
5. Kliinisesti aktiivinen keskushermoston leukemia tai aiempi CTCAE-aste ≥3 lääkkeeseen liittyvä keskushermostotoksisuus
6. Todisteita primaaristen immuunipuutosten keskivaikeista tai vaikeista muodoista. Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura), jossa on aloitettava uusi hoito tai lisättävä samanaikaista hoitoa 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletian alkamista (päivä 6) riittävien veriarvojen ylläpitämiseksi

7. Aiempi autoimmuunisairaus, joka on johtanut merkittävään loppuelimen sairauteen tai joka vaatii systeemistä immunosuppressiota ja/tai systeemisiä sairautta modifioivia aineita viimeisen vuoden aikana:

   1. potilaat, jotka saavat fysiologisen annoksen steroidia (prednisolonia [tai vastaavaa] 7,5 mg/vrk tai vastaava) ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen
   2. potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat osallistua tutkimukseen
   3. potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen
   4. potilaat, joilla on ollut immuuni trombosytopeeninen purppura tai autoimmuuni hemolyyttinen anemia, joka ei vaadi aktiivista hoitoa, ovat kelpoisia.

8. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän-, sydän- ja verisuonisairaus tai sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris, vakava sydämen rytmihäiriö tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä IMP-annosta (TCB008) tai hoidon pidentymistä QT-aika korjattu sykkeellä (QTcF) >470 ms kaikissa kolmessa peräkkäisessä EKG:ssä seulonnan aikana

   a. epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pitenemisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan (tai tutkijan) harkinnan mukaan vain, jos se on kliinisesti turvallista, joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF:ään. jatkaminen.

9. Merkittävä, hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, mukaan lukien seuraavat:

   1. aktiivinen keuhkosairaus (kuten vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkosairaus). Aiempi rajoitettu säteilykeuhkotulehdus on sallittu.
   2. kliinisesti merkittävä maksasairaus (mukaan lukien kirroosi)
   3. kliinisesti merkittävä neurologinen sairaus (kuten aivoverisuoniiskemia/verenvuoto 6 kuukauden sisällä, dementia, kohtaushäiriö tai pikkuaivotauti).

10. Aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan (tai nimetyn henkilön) ja toimeksiantajan (tai nimetyn henkilön) mielestä tekee siitä ei-toivottavan potilas osallistua tutkimukseen. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

    a. Ennaltaehkäisevät mikrobilääkkeet ovat sallittuja.

11. Aiempi infektio jollakin seuraavista: HIV; hepatiitti B -virus (HBV), määritettynä positiivisuuden perusteella hepatiitti B -pinta-antigeenille tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle; tai hepatiitti C -virus (HCV), määritettynä positiivisuudella anti-HCV-vasta-aineelle

    1. aiempi HBV- tai HCV-infektio voi olla hyväksyttävä, jos viruskuormaa ei voida havaita qPCR- ja/tai nukleiinihappotestillä
    2. potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnassa ja tuloksen tulee olla negatiivinen.
12. Aiemmat reaktiot fludarabiinille tai syklofosfamidille tai potilaat, joilla on fludarabiiniin liittyvän neurotoksisuuden riski
13. Akuutti promyelosyyttinen leukemia
14. BCR-ABL-positiivinen leukemia.

15. Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei ole remissiossa ja elinajanodote yli 2 vuotta, esimerkkejä sallituista toisista pahanlaatuisista kasvaimista ovat:

    1. pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella vähintään 2 vuotta ennen seulontaa ja ilman merkkejä uusiutumisesta, jos samanaikaisesti ei anneta syöpähoitoa (paitsi hormonihoitoa)
    2. anamneesissa pahanlaatuinen kasvain, johon liittyy merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, ductal carsinooma in situ tai vaihe Olen kohdun syöpä
    3. eturauhassyöpä, jossa ei ole merkkejä etäpesäkkeestä ja joka ei vaadi aktiivista hoitoa antiandrogeenihoitoa lukuun ottamatta.