ACHIEVE2 - Безопасность и предварительная эффективность внутривенного введения TCB008 у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС)/ОМЛ (ACHIEVE2)

Критерии включения:

Во время скринингового визита пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, если не указано иное:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент подписания МКФ
2. Масса тела ≥50 кг
3. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста соглашаются соблюдать требования контрацепции, определенные в протоколе.
4. Диагностика первичного ОМЛ, ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, или МДС/ОМЛ (от 10% до 19% бластов в КМ или периферической крови) по классификации Всемирной организации здравоохранения23, определяемой патологоанатомическим исследованием в лечащем учреждении.

5. Пациенты с ОМЛ, у которых произошел рецидив или рефрактерное заболевание после хотя бы одной предшествующей линии терапии и для которых нет стандартных вариантов лечения, так что пациенты соответствуют одному из следующих критериев (от a до c) в части эскалации исследование или указанные критерии для каждой когорты в расширенной части исследования:

   1. Рефрактерное заболевание, не достигающее CR, CRh или CRi после как минимум 2 курсов интенсивного индукционного лечения или после определенного ориентира ответа на менее интенсивное лечение (группа 4 и группа 6 [только пациенты с неблагоприятным риском согласно рекомендациям ELN 202223] для расширенной части исследования)
   2. Рецидив заболевания в течение 1 года после достижения CR, CRh или CRi, где рецидив определяется как 5% или более бластов КМ, которые не связаны с какой-либо другой причиной, повторное появление бластов в крови как минимум в 2 образцах периферической крови, взятых как минимум с интервалом в одну неделю или развитие экстрамедуллярного заболевания (группа 4 и группа 6 [только пациенты с неблагоприятным риском согласно рекомендациям ELN 202223] для расширенной части исследования)
   3. Ранее лечившиеся ОМЛ или МДС/ОМЛ, при которых достигается ПОЛ с MRD+ (группа 5 для расширенной части исследования)
6. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
7. Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время и протромбиновое время или международное нормализованное отношение ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН).

8. Адекватная функция печени определяется как:

   1. аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН при подтвержденном поражении печени
   2. общий билирубин <1,5 × ВГН или <3 × ВГН при подтвержденном поражении печени. Если общий билирубин превышает 1,5 × ВГН, необходимо провести тесты на прямой/непрямой или конъюгированный/неконъюгированный билирубин, которые должны соответствовать указанному параметру. Пациенты с гемолизом и/или синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если уровень неконъюгированного/непрямого билирубина <5 × ВГН.
9. Адекватная функция почек определяется уровнем креатинина сыворотки крови до 1,5 × ВГН.
10. Сердечная фракция выброса левого желудочка ≥45% и отсутствие признаков перикардиального выпота
11. Насыщение крови кислородом (SaO2) >92% на воздухе помещения
12. Сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл
13. Возможность получать лимфодеплеционную терапию, внутривенные инфузии ИЛП, соответствовать необходимым оценкам, включая обязательные посещения клиники на время участия в исследовании.

14. Адекватный гематологический статус в течение 7 дней до начала лимфодеплеции (6-й день);

    1. количество тромбоцитов ≥50×109/л, может быть поддержано переливанием крови
    2. гемоглобин ≥ 8 мг/дл, может поддерживаться переливанием крови
    3. количество лейкоцитов ≤30×109/л, для достижения этого уровня можно использовать гидроксимочевину.
15. По мнению исследователя (или уполномоченного лица), пациенты должны быть способны и готовы соблюдать протокол исследования.

Для пациентов при повышении дозы после оценки ДЛТ:

Гематологические параметры не применяются, но пациент должен реагировать на трансфузионную поддержку, если она проводится по поводу тромбоцитопении или анемии.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если при скрининге они удовлетворяют любому из следующих критериев, если не указано иное:

Медицинские условия

1. Масштабное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до запланированного начала лимфодеплеции.
2. Пациенты с симптоматическим тромбозом глубоких вен или легочной эмболией в анамнезе, нуждающиеся в антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование.
3. Гиперчувствительность к железо-декстрану, мышиным антителам или любому из агентов, использованных в этом исследовании.

4. В анамнезе аллогенная или аутологичная ТККТ или любая другая трансплантация органов или Т-клеточная терапия, модифицированная химерным антигенным рецептором, в течение 60 дней до начала лимфодеплеции (6-й день) или любое из следующих событий:

   1. активная РТПХ любой степени
   2. необходимость антицитокиновой терапии при токсичности терапии CAR-T; остаточные симптомы нейротоксичности > CTCAE степени 1 от терапии CAR-T
   3. продолжающаяся иммуносупрессивная терапия.
5. Клинически активный лейкоз центральной нервной системы или предыдущая история токсичности ЦНС ≥3 степени по CTCAE, связанной с приемом препарата.
6. Признаки умеренных и тяжелых форм первичных иммунодефицитов. Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), при которой необходимо введение новой терапии или усиление сопутствующей терапии в течение 4 недель до начала лимфодеплеции (6-й день) для поддержания адекватных показателей крови.

7. Аутоиммунное заболевание в анамнезе, приводящее к значительному заболеванию органов-мишеней или требующее системной иммуносупрессии и/или системных средств, модифицирующих заболевание, в течение последнего 1 года:

   1. пациенты, которые получают физиологическую дозу стероидов (преднизолон [или эквивалент] 7,5 мг/день или эквивалент), имеют право на участие в исследовании.
   2. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
   3. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин, имеют право на участие в исследовании.
   4. В число участников могут входить пациенты с иммунной тромбоцитопенической пурпурой или аутоиммунной гемолитической анемией в анамнезе, не требующие активного лечения.

8. Клинически значимое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание или инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия, серьезная сердечная аритмия или другое клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до приема первой дозы ИМФ (TCB008) или продления срока лечения. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) >470 мс на всех трех последовательных электрокардиограммах (ЭКГ) во время скрининга

   а. коррекция предполагаемого удлинения QTcF, вызванного приемом лекарственного средства, может быть предпринята по усмотрению исследователя (или уполномоченного лица), только если это клинически безопасно, либо путем отмены препарата, вызывающего нарушение, либо путем перехода на другой препарат, о связи которого с QTcF не известно. продление.

9. Серьезное неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая следующее:

   1. активное заболевание легких (например, тяжелая обструктивная болезнь легких, идиопатический фиброз легких, организующаяся пневмония, лекарственный пневмонит, идиопатический пневмонит). Допускается ограниченный радиационный пневмонит в анамнезе.
   2. клинически значимое заболевание печени (включая цирроз)
   3. клинически значимое неврологическое заболевание (например, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние в течение 6 месяцев, деменция, судорожное расстройство или заболевание мозжечка).

10. Активная неконтролируемая системная бактериальная, вирусная, грибковая или паразитарная инфекция (за исключением грибкового поражения ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя (или уполномоченного лица) и спонсора (или уполномоченного лица), делает нежелательным проведение исследования. пациента принять участие в исследовании. Скрининг на хронические заболевания не требуется.

    а. Разрешены профилактические противомикробные препараты.

11. Инфицирование любым из следующих факторов в анамнезе: ВИЧ; вирус гепатита В (HBV), определяемый по положительному результату на поверхностный антиген гепатита В или коровые антитела гепатита В; или вирус гепатита С (ВГС), что определяется положительным результатом на антитела против ВГС.

    1. инфекция HBV или HCV в анамнезе может быть приемлемой, если вирусная нагрузка не определяется с помощью количественной ПЦР и/или тестирования нуклеиновых кислот.
    2. для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в программу результат должен быть отрицательным.
12. Предыдущие реакции на флударабин или циклофосфамид или у пациентов с риском нейротоксичности, связанной с флударабином
13. Острый промиелоцитарный лейкоз
14. BCR-ABL-положительный лейкоз.

15. Активное второе злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии и при ожидаемой продолжительности жизни >2 лет. Примеры разрешенных вторичных злокачественных новообразований включают:

    1. наличие в анамнезе злокачественного новообразования, которое лечилось с целью лечения по крайней мере за 2 года до скрининга и без признаков рецидива, если не проводится сопутствующая противораковая терапия (за исключением гормональной терапии).
    2. Злокачественные новообразования в анамнезе с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость >90%), такие как адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или стадия у меня рак матки
    3. рак предстательной железы без признаков метастатического поражения и не требующий активной терапии, за исключением антиандрогенной терапии.