ACHIEVE2 - Sikkerhed og foreløbig effekt af intravenøs TCB008 hos patienter med tilbagefald eller refraktær akut myeloid leukæmi (AML) eller myelodysplastisk syndrom (MDS)/AML (ACHIEVE2)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF
2. Kropsvægt ≥50 kg
3. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder vil acceptere at overholde præventionskravene defineret i protokollen
4. Diagnose af primær AML, AML med myelodysplasi-relaterede ændringer eller MDS/AML (10 % til 19 % blaster i BM eller perifert blod) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens23 klassificering som bestemt ved patologisk gennemgang på den behandlende institution

5. Patienter med AML, som har fået tilbagefald eller har refraktær sygdom efter mindst én tidligere behandlingslinje, og for hvem der ikke er standardbehandlingsmuligheder, således at patienter opfylder 1 af følgende kriterier (a til c) i eskaleringsdelen af undersøgelsen eller specificerede kriterier for hver kohorte i udvidelsesdelen af ​​undersøgelsen:

   1. Refraktær sygdom, der ikke opnår CR, CRh eller CRi efter mindst 2 forløb med intensiv induktionsbehandling eller efter et defineret respons vartegn for mindre intensive behandlinger (kohorte 4 og kohorte 6 [kun patienter med uønsket risiko i henhold til ELN-retningslinjer 202223] for udvidelsesdelen af undersøgelsen)
   2. Tilbagefaldende sygdom inden for 1 år efter opnåelse af CR, CRh eller CRi, hvor tilbagefald er defineret som 5 % eller flere BM-blaster, der ikke kan tilskrives nogen anden årsag, tilbagevenden af ​​blaster i blodet i mindst 2 perifere blodprøver indsamlet mindst en uges mellemrum, eller udvikling af ekstramedullær sygdom (kohorte 4 og kohorte 6 [kun patienter med uønsket risiko i henhold til ELN-retningslinjer 202223] for udvidelsesdelen af ​​undersøgelsen)
   3. Tidligere behandlet AML eller MDS/AML, der opnår CR med MRD+ (Kohorte 5 for udvidelsesdelen af ​​undersøgelsen)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mellem 0 og 2
7. Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktiveret partiel tromboplastintid og protrombintid eller internationalt normaliseret forhold ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN)

8. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   1. alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN med dokumenteret leverpåvirkning
   2. total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3 × ULN med dokumenteret leverpåvirkning. Hvis total bilirubin er >1,5 × ULN, skal der udføres direkte/indirekte eller konjugerede/ukonjugerede bilirubintest og opfylde den specificerede parameter. For patienter med hæmolyse og/eller Gilberts syndrom kan de blive optaget, hvis ukonjugeret/indirekte bilirubin er <5 × ULN.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret af serumkreatinin op til 1,5 × ULN.
10. Hjerte venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥45 % og ingen tegn på perikardiel effusion
11. Blods iltmætning (SaO2) >92 % på rumluft
12. Serumalbumin ≥3,0 g/dL
13. Evne til at modtage lymfodepletionsbehandling, IV-infusioner af IMP, overholde de påkrævede vurderinger, herunder påkrævede klinikbesøg i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed.

14. Tilstrækkelig hæmatologisk status inden for 7 dage før starten af ​​lymfodepletion (dag 6);

    1. trombocyttal ≥50×109/L, kan understøttes af transfusion
    2. hæmoglobin ≥ 8 mg/dL, kan understøttes af transfusion
    3. antal hvide blodlegemer ≤30×109/L, kan hydroxyurinstof bruges til at opnå dette niveau.
15. Patienterne skal efter investigatorens (eller den udpegede) vurdering være i stand til og villige til at overholde undersøgelsesprotokollen.

For patienter i dosiseskalering efter DLT-vurderingen:

Ingen hæmatologiske parametre gælder, men patienten skal reagere på transfusionsstøtte, hvis den gives for trombocytopeni eller anæmi.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier, alt efter hvad der er relevant, ved screening, medmindre andet er angivet:

Medicinske forhold

1. Større operation inden for 4 uger før den planlagte start af lymfodepletion
2. Patienter med en anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der har behov for antikoaguleringsbehandling inden for 6 måneder før indskrivning
3. Overfølsomhed over for jern-dextran, murine antistoffer eller et hvilket som helst af de midler, der anvendes i denne undersøgelse

4. Anamnese med allogen eller autolog SCT eller enhver anden organtransplantation eller kimær antigenreceptormodificeret T-celleterapi inden for de 60 dage før starten af ​​lymfodepletion (dag 6) eller med en af ​​følgende:

   1. aktiv GVHD af enhver kvalitet
   2. behov for anticytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-terapi; resterende symptomer på neurotoksicitet >CTCAE Grad 1 fra CAR-T-terapi
   3. igangværende immunsuppressiv behandling.
5. Klinisk aktiv leukæmi i centralnervesystemet eller tidligere CTCAE-grad ≥3 lægemiddelrelateret toksicitet i centralnervesystemet
6. Bevis på moderate til svære former for primære immundefekter. Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura), hvor det er nødvendigt at introducere ny behandling eller eskalere samtidig behandling inden for de 4 uger før starten af ​​lymfodepletion (dag 6) for at opretholde et tilstrækkeligt blodtal

7. Anamnese med autoimmun sygdom, der resulterer i signifikant sygdom i slutorganerne eller kræver systemisk immunsuppression og/eller systemisk sygdomsmodificerende midler inden for det sidste 1 år:

   1. patienter, der modtager en fysiologisk dosis steroid (prednisolon [eller tilsvarende] 7,5 mg/dag eller tilsvarende) er berettiget til at deltage i undersøgelsen
   2. patienter med en anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er berettiget til undersøgelsesdeltagelse
   3. patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er i insulinbehandling, er berettiget til at deltage i undersøgelsen
   4. patienter med en historie med immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi, som ikke kræver aktiv behandling, er kvalificerede.

8. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjerte-, kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina, alvorlig hjertearytmi eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før den første dosis af IMP (TCB008) eller forlængelse af QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) >470 msek på alle 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) under screening

   en. korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens (eller den udpegede) skøn, kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det, med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller ved at skifte til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF forlængelse.

9. Betydelig, ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder nedenstående:

   1. aktiv lungesygdom (såsom svær obstruktiv lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk pneumonitis). Anamnese med begrænset strålingspneumonitis er tilladt.
   2. klinisk signifikant leversygdom (inklusive skrumpelever)
   3. klinisk signifikant neurologisk sygdom (såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning inden for 6 måneder, demens, krampeanfald eller cerebellar sygdom).

10. Aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitisk infektion (bortset fra svampe-negleinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigatoren (eller den udpegede) og sponsorens (eller den udpegede) vurdering gør det uønsket for patient til at deltage i undersøgelsen. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

    en. Profylaktiske antimikrobielle midler er tilladt.

11. Anamnese med infektion med nogen af ​​følgende: HIV; hepatitis B-virus (HBV), som bestemt ved positivitet for hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis B-kerneantistof; eller hepatitis C-virus (HCV), som bestemt ved positivitet for anti-HCV-antistof

    1. en historie med infektion med HBV eller HCV kan være acceptabel, hvis viral belastning ikke kan påvises pr. qPCR og/eller nukleinsyretest
    2. for patienter med ukendt hiv-status vil hiv-testning blive udført ved screening, og resultatet bør være negativt for indskrivning.
12. Tidligere reaktioner på fludarabin eller cyclophosphamid eller patienter med risiko for fludarabin-relateret neurotoksicitet
13. Akut promyelocytisk leukæmi
14. BCR-ABL-positiv leukæmi.

15. Aktiv anden malignitet, medmindre den er i remission og med forventet levetid >2 år, omfatter eksempler på tilladte anden maligniteter:

    1. anamnese med malignitet, der er blevet behandlet med kurativ hensigt mindst 2 år før screening og uden tegn på tilbagefald, hvis der ikke gives samtidig anticancerbehandling (undtagen hormonbehandling).
    2. anamnese med malignitet med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate >90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller Stage Jeg livmoderkræft
    3. prostatacancer uden tegn på metastatisk sygdom og som ikke kræver aktiv behandling, undtagen antiandrogenbehandling.