진행성 MSS/pMMR 대장암에 대한 3차 또는 후기 치료법인 경구 화학요법, 표적 요법 및 방사선 요법 유무에 따른 면역요법

대장암은 종양 발생률과 사망률 측면에서 세계 3위 안에 들며, 세계와 중국의 의료 및 보건 서비스에 큰 부담을 주고 있습니다. 중국에서는 진단 당시 환자의 약 60%가 비교적 진행 단계에 있고, 5년 전체 생존율도 15% 미만으로 국민 생명안전에 심각한 위협이 되고 있다. 주로 옥살리플라틴, 이리노테칸, 5-플루오로우라실 약물을 포함하는 화학요법과 주로 항EGFR 및 항혈관 약물을 포함하는 표적요법으로 구성된 진행성 전이성 대장암 치료는 환자의 전체 생존 기간을 크게 연장시켰습니다. 진행성 대장암의 경우 최대 약 30개월.

진행성 대장암에 대한 화학요법의 경우, 옥살리플라틴과 이리노테칸 기반의 화학요법은 상호 1차와 2차, 실패 후 3차 이상으로 선택의 폭이 제한되어 있지만 분명한 한계가 있습니다. 레고라페닙(regorafenib), 푸라퀸티닙(furaquintinib)과 같은 항-VEGFR TKI 표적 치료법은 비록 진행성 대장암의 3차 치료를 위해 일반적으로 이용 가능한 치료 옵션 중 하나이지만 유효성이 모두 5% 미만으로 매우 제한적이며 환자의 생존 기간이 연장되었습니다. 아주 제한된 1~2개월 동안만 가능합니다. 지난 2년간의 연구에 따르면 면역요법과 항-VEGFR TKI를 병용하면 효능이 더욱 향상될 수 있는 것으로 나타났습니다. REGONIVO 연구에서는 진행성 대장암 환자를 대상으로 레고라페닙과 나부맙의 효능과 안전성을 평가했으며 최대 36의 ORR을 달성했습니다. %. 그러나 후속 임상 연구에서는 그러한 유리한 결과를 얻을 수 없었으며 이는 이 연구에 등록한 환자의 간 전이 비율이 낮기 때문일 수 있다고 가정됩니다. 여러 임상 연구에 따르면 PD-1 단클론 항체와 결합된 항-VEGFR TKI는 10~20%의 효능률을 갖는 것으로 나타났습니다. 이는 여전히 매우 제한적이며 보다 효과적인 치료 전략을 결정해야 합니다.

트리플루리딘-티피리미딘은 새로운 경구용 세포독성 화학요법 약물입니다. 트리플루리딘 테피피리딘은 FTD와 TPI로 구성되어 있으며, FTD는 티민을 이중 가닥 DNA로 대체하여 항종양 효과를 나타낼 수 있는 반면, TPI는 티미딘 포스포릴라제 활성을 억제하고 FTD 분해를 방지하여 강화 역할을 할 만큼 충분한 혈중 농도를 유지합니다. 베바시주맙은 재조합 인간화 면역글로불린 G1 단일클론항체로 혈관내피세포성장인자(VEGF)를 효과적으로 중화하고 수용체와의 결합을 억제해 생물학적 효과를 억제하고 종양 혈관신생을 억제하는 효과를 얻을 수 있다. 베바시주맙은 화학요법과 병용하여 현재 진행성 대장암에 대한 여러 치료법에 사용됩니다. 베바시주맙과 결합된 트리플루리딘 테피실린은 대장암 환자의 생존 시간을 적절하게 향상시킬 수 있다고 Pfeiffer et al. 2상 임상시험에서 트리플루리딘 테피실린과 베바시주맙을 병용하면 단일제제 트리플루리딘 테피실린에 비해 환자의 생존 기간이 유의하게 연장되는 것으로 나타났으나 병용군의 생존 기간은 여전히 ​​제한적이어서 무진행 생존 기간 중앙값이 4.6에 불과했습니다. 개월, 중앙 전체 생존 기간은 9.6개월에 불과했습니다. 평균 전체 생존 기간은 9.4개월에 불과해 아직 더 개선이 필요합니다.

전이성 대장 전이의 가장 흔한 부위는 각각 간, 폐, 뼈이며, 일부 연구에서는 전이의 집중 치료가 전체 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 수술로 절제된 간 전이에서 대장암 환자의 5년 전체 생존율은 50~60%입니다. 그러나 전이된 환자 중 종양의 크기와 위치로 인해 수술로 치료할 수 없는 경우도 많아 완화 방사선요법은 수술의 대안은 물론 보완적인 치료법으로도 활용될 수 있다. 또한, 방사선요법은 수술적 절제 후 잔여 병변이나 양성 마진을 제거하고 국소 재발 위험을 줄일 수 있습니다. 또한, 방사선요법은 면역체계를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 방사선요법에 의한 면역조절은 용량 및 분할과 관련이 있습니다. 시험관 내 연구에 따르면 단일 고용량(10Gy)은 단일 저용량 방사선에 비해 세포 DNA 손상을 유도하고 종양 신생항원을 생성하며 단백질 분해 및 발현을 가속화하는 라파마이신 경로를 활성화할 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. 고용량 노출은 면역원성 세포사멸 관련 분자의 발현 또는 방출을 유도하는 경향이 있습니다. 단일 고용량 방사선 조사에 비해 다중 고분할 방사선 치료는 전신 면역 효과를 유발할 가능성이 더 높습니다. 몇몇 동물 연구에서는 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F 및 5Gy×4F의 고분할 방사선 조사가 조사되지 않은 영역에서 종양 성장 억제를 유도할 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다. 종양 배출 림프절 분석 결과, 5Gy×3F가 15Gy×1F보다 면역 세포 활성화를 자극할 가능성이 더 높은 것으로 나타났습니다. T 세포가 방사선에 매우 민감하다는 점을 고려하면 대규모 분할 방사선 요법이 림프구 보호에 더 유리합니다.

요약하면, 본 연구에서는 진행성 대장암 환자를 대상으로 트리플루오로유라실 테피도피리미딘, 베바시주맙, 신딜리주맙의 3제 복합제 사용을 제안합니다. 방사선 치료 적응증을 충족하는 환자의 경우, 본 연구에서는 병변의 완화 방사선 치료와 3제 요법을 병용하는 것을 제안합니다. 그리고 이러한 유형의 환자를 대상으로 새로운 병용 요법의 효능과 안전성을 탐구합니다.