Пероральная химиотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия с лучевой терапией или без нее в качестве терапии 3-й или последующей линии при распространенном колоректальном раке MSS/pMMR

Колоректальный рак входит в тройку лидеров по заболеваемости и смертности от опухолей в мире и является основной нагрузкой на мировую и китайскую медицину и систему здравоохранения. В Китае около 60% пациентов на момент постановки диагноза находятся на относительно поздней стадии, а общая 5-летняя выживаемость составляет менее 15%, что представляет собой серьезную угрозу безопасности жизни людей. Лечение распространенного метастатического колоректального рака, включающее химиотерапию, в основном включающую оксалиплатин, иринотекан и 5-фторурацил, и таргетную терапию, в основном включающую анти-EGFR и противосудорожные препараты, привело к значительному увеличению общей выживаемости пациентов. при запущенном колоректальном раке - примерно до 30 месяцев.

Что касается схем химиотерапии при распространенном колоректальном раке, схемы химиотерапии на основе оксалиплатина и иринотекана представляют собой совместные схемы первой и второй линии, а также третьей линии и выше после неудачи, существуют некоторые ограниченные варианты, но есть и очевидные ограничения. Терапия, направленная против VEGFR TKI, такая как регорафениб и фураквинтиниб, хотя и входит в число общедоступных вариантов лечения третьей линии лечения распространенного колоректального рака, имеет очень ограниченный уровень эффективности, все менее 5%, а время выживания пациентов увеличивается. только на очень ограниченный 1-2 месяца. Исследования последних двух лет показали, что сочетание иммунотерапии с ИТК против VEGFR может еще больше повысить эффективность, а исследование REGONIVO оценило эффективность и безопасность регорафениба по сравнению с набумабом у пациентов с распространенным колоректальным раком и достигло ЧОО до 36. %. Однако последующие клинические исследования не смогли достичь таких благоприятных результатов, и предполагается, что это может быть связано с небольшим процентом метастазов в печени у пациентов, включенных в это исследование. Несколько клинических исследований показали, что ИТК против VEGFR в сочетании с моноклональными антителами PD-1 имеют эффективность 10–20%, которая все еще очень ограничена, и необходимо определить более эффективные терапевтические стратегии.

Трифлуридин-типиримидин — новый пероральный цитотоксический химиотерапевтический препарат. Трифлуридин-тепипиридин состоит из FTD и TPI, FTD может заменять тимин в двухцепочечной ДНК, оказывая противоопухолевое действие, тогда как TPI может ингибировать активность тимидинфосфорилазы, предотвращать деградацию FTD, чтобы поддерживать достаточную концентрацию в крови, чтобы играть потенцирующую роль. Бевацизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1, которое способно эффективно нейтрализовать фактор роста эндотелиальных клеток сосудов (VEGF) и ингибировать его связывание с рецептором, тем самым ингибируя его биологические эффекты и достигая эффекта ингибирования опухолевого ангиогенеза. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией в настоящее время используется в нескольких линиях лечения распространенного колоректального рака. Трифлуридин-тепициллин в сочетании с бевацизумабом может значительно улучшить продолжительность жизни пациентов с колоректальным раком, Pfeiffer et al. провели клиническое исследование II фазы, которое показало, что трифлуридин-тепициллин в сочетании с бевацизумабом значительно продлевает выживаемость пациентов по сравнению с монотерапией трифлуридином-тепициллином, но время выживаемости в группе комбинации по-прежнему было ограниченным: медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила всего 4,6. месяцев, а медиана общей выживаемости составила всего 9,6 месяцев. Медиана общей выживаемости составила всего 9,4 месяца, и эта цифра все еще нуждается в дальнейшем улучшении.

Наиболее распространенными местами метастатических колоректальных метастазов являются печень, легкие и кости соответственно, а некоторые исследования показали, что интенсивное лечение метастазов улучшает общую выживаемость. При хирургически удаленных метастазах в печени 5-летняя общая выживаемость больных колоректальным раком колеблется от 50% до 60%. Однако в ряде случаев многие пациенты с метастазами не могут быть вылечены хирургическим путем из-за размера и расположения опухоли, а паллиативная лучевая терапия может использоваться не только как альтернатива хирургическому вмешательству, но и как дополнительное лечение. Кроме того, лучевая терапия может устранить остаточные поражения или положительные границы после хирургической резекции и снизить риск местного рецидива. Кроме того, было показано, что лучевая терапия активирует иммунную систему, а иммуномодуляция лучевой терапией связана с дозой и сегментацией. Исследования in vitro показали, что однократная высокая доза (10 Гр) с большей вероятностью вызовет повреждение клеточной ДНК и выработку опухолевых неоантигенов, а также активирует путь рапамицина, который ускоряет деградацию и презентацию белка, чем однократная низкая доза радиации. Воздействие высоких доз имеет тенденцию индуцировать экспрессию или высвобождение иммуногенных молекул, связанных с гибелью клеток. По сравнению с однократным облучением высокими дозами, многократная лучевая терапия с высокими дозами с большей вероятностью вызовет системные иммунные эффекты. Несколько исследований на животных показали, что облучение с высокой степенью деления 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F и 5Gy×4F с большей вероятностью вызывает торможение роста опухоли в необлученных участках. Анализ лимфатических узлов, дренирующих опухоль, показал, что 5Gy×3F с большей вероятностью стимулирует активацию иммунных клеток, чем 15Gy×1F. Учитывая, что Т-клетки очень чувствительны к радиации, крупнофракционная лучевая терапия более благоприятна для защиты лимфоцитов.

Таким образом, для пациентов с распространенным колоректальным раком в этом исследовании предлагается использовать комбинацию из трех препаратов: трифторурацил, тепидопиримидин, бевацизумаб и синдилизумаб. Для пациентов, которые соответствуют показаниям к лучевой терапии, в этом исследовании предлагается сочетать паллиативную лучевую терапию поражения с лечением тремя препаратами. И изучить эффективность и безопасность нового комбинированного режима у пациентов этого типа.