Chemioterapia doustna, terapia celowana i immunoterapia z radioterapią lub bez niej jako terapia trzeciej lub późniejszej linii zaawansowanego raka jelita grubego MSS/pMMR

Rak jelita grubego plasuje się w pierwszej trójce pod względem częstości występowania i śmiertelności z powodu nowotworów na świecie i stanowi główne obciążenie dla usług medycznych i opieki zdrowotnej na świecie i w Chinach. W Chinach około 60% pacjentów w momencie rozpoznania jest w stosunkowo zaawansowanym stadium, a wskaźnik przeżycia całkowitego 5-letniego wynosi niecałe 15%, co stanowi poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa życia ludzi. Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami, obejmujące chemioterapię, głównie oksaliplatynę, irynotekan i 5-fluorouracyl oraz terapię celowaną, głównie leki anty-EGFR i leki przeciwnaczyniowe, doprowadziło do znacznego wydłużenia całkowitego przeżycia chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego, do około 30 miesięcy.

Jeśli chodzi o schematy chemioterapii w przypadku zaawansowanego raka jelita grubego, schematy chemioterapii oparte na oksaliplatynie i irynotekanie są wzajemnymi schematami pierwszej i drugiej linii oraz trzeciej i wyższej linii w przypadku niepowodzenia, dostępne są pewne ograniczone opcje, ale istnieją oczywiste ograniczenia. Terapie ukierunkowane na anty-VEGFR TKI, takie jak regorafenib i furaquintynib, chociaż należą do powszechnie dostępnych opcji leczenia trzeciego rzutu zaawansowanego raka jelita grubego, mają bardzo ograniczone wskaźniki skuteczności, wszystkie poniżej 5%, a czas przeżycia pacjentów uległ wydłużeniu jedynie przez bardzo ograniczony 1-2 miesiące. Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich dwóch lat wykazały, że połączenie immunoterapii z TKI anty-VEGFR może jeszcze bardziej poprawić skuteczność, a w badaniu REGONIVO oceniano skuteczność i bezpieczeństwo regorafenibu w porównaniu z nabumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego i osiągnięto ORR wynoszący aż do 36 %. Jednak w kolejnych badaniach klinicznych nie udało się uzyskać tak korzystnych wyników i przypuszcza się, że może to być związane z niewielkim odsetkiem przerzutów do wątroby u pacjentów włączonych do tego badania. Kilka badań klinicznych wykazało, że TKI anty-VEGFR w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 mają współczynnik skuteczności wynoszący 10–20%, co jest nadal bardzo ograniczone i należy określić skuteczniejsze strategie terapeutyczne.

Triflurydyna-typypirymidyna to nowy doustny cytotoksyczny lek stosowany w chemioterapii. Triflurydyna, tepipirydyna składa się z FTD i TPI, FTD może zastąpić tyminę w dwuniciowym DNA, aby odgrywać działanie przeciwnowotworowe, podczas gdy TPI może hamować aktywność fosforylazy tymidynowej, zapobiegać degradacji FTD, aby utrzymać wystarczające stężenie we krwi, aby odgrywać rolę wzmacniającą. Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliny G1, które może skutecznie neutralizować czynnik wzrostu komórek śródbłonka naczyń (VEGF) i hamować jego wiązanie z receptorem, hamując w ten sposób jego działanie biologiczne i osiągając efekt hamowania angiogenezy guza. Bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią jest obecnie stosowany w wielu liniach leczenia zaawansowanego raka jelita grubego. Tepicylina triflurydyna w połączeniu z bewacyzumabem może odpowiednio wydłużyć czas przeżycia pacjentów z rakiem jelita grubego, Pfeiffer i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne II fazy, które wykazało, że tepicylina z triflurydyną w skojarzeniu z bewacyzumabem znacząco wydłużała przeżycie pacjentów w porównaniu z tepicyliną z triflurydyną stosowaną w monoterapii, ale czas przeżycia w grupie otrzymującej skojarzenie był nadal ograniczony, a mediana czasu przeżycia bez progresji wynosiła zaledwie 4,6 miesięcy, a mediana całkowitego przeżycia wyniosła zaledwie 9,6 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła zaledwie 9,4 miesiąca i nadal wymaga dalszej poprawy.

Najczęstszymi miejscami przerzutów do jelita grubego są odpowiednio wątroba, płuca i kości, a niektóre badania wykazały, że intensywne leczenie przerzutów poprawia całkowite przeżycie. W przypadku chirurgicznie wyciętych przerzutów do wątroby wskaźnik całkowitego przeżycia 5 lat u pacjentów z rakiem jelita grubego waha się od 50% do 60%. Jednak w niektórych przypadkach wielu pacjentów z przerzutami nie może być leczonych operacyjnie ze względu na wielkość i lokalizację guza, a paliatywna radioterapia może być stosowana nie tylko jako alternatywa dla operacji, ale także jako leczenie uzupełniające. Ponadto radioterapia może wyeliminować zmiany resztkowe lub dodatnie marginesy po resekcji chirurgicznej i zmniejszyć ryzyko wznowy miejscowej. Poza tym wykazano, że radioterapia aktywuje układ odpornościowy, a immunomodulacja przez radioterapię jest powiązana z dawką i segmentacją. Badania in vitro wykazały, że pojedyncza wysoka dawka (10 Gy) z większym prawdopodobieństwem powoduje uszkodzenie DNA komórkowego i wytwarzanie neoantygenów nowotworowych oraz aktywuje szlak rapamycyny, który przyspiesza degradację i prezentację białek, niż pojedyncza niska dawka promieniowania. Narażenie na wysokie dawki zwykle indukuje ekspresję lub uwalnianie immunogennych cząsteczek związanych ze śmiercią komórki. W porównaniu z pojedynczym napromienianiem dużą dawką, wielokrotne wysoko podzielone radioterapia z większym prawdopodobieństwem wywoła ogólnoustrojowe skutki immunologiczne. Kilka badań na zwierzętach wykazało, że napromieniowanie o dużej mocy 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F i 5Gy×4F z większym prawdopodobieństwem indukuje hamowanie wzrostu guza w obszarach nienapromienianych. Analiza węzłów chłonnych drenujących guz wykazała, że ​​5Gy×3F z większym prawdopodobieństwem stymulowało aktywację komórek odpornościowych niż 15Gy×1F. Biorąc pod uwagę, że limfocyty T są bardzo wrażliwe na promieniowanie, radioterapia wielkofrakcjonowana jest bardziej korzystna dla ochrony limfocytów.

Podsumowując, w przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego w badaniu tym zaproponowano zastosowanie kombinacji trzech leków: trifluorouracylu, tepidopirymidyny, bewacyzumabu i sindilizumabu. W badaniu tym zaproponowano łączenie paliatywnej radioterapii zmiany chorobowej z terapią trójlekową u pacjentów spełniających wskazania do radioterapii. Oraz zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa nowego schematu leczenia skojarzonego u tego typu pacjentów.