口服化疗、靶向治疗和免疫治疗联合/不联合放疗作为晚期 MSS/pMMR 结直肠癌的第三线或后期治疗

结直肠癌位居全球肿瘤发病率和死亡率前三位，是全球和中国医疗卫生事业的主要负担。 在我国，约60%的患者确诊时已处于相对晚期，5年总生存率不足15%，严重威胁人们的生命安全。 晚期转移性结直肠癌的治疗采用以奥沙利铂、伊立替康和5-氟尿嘧啶类药物为主的化疗，以及以抗EGFR和抗血管药物为主的靶向治疗，使患者的总生存期显着延长。晚期结直肠癌，长达约30个月。

在晚期结直肠癌的化疗方案方面，以奥沙利铂和伊立替康为主的化疗方案相互一线二线，失败后三线及以上，可供选择的方案有限，但存在明显的局限性。 瑞戈非尼、呋喹替尼等抗VEGFR TKI靶向治疗虽然是晚期结直肠癌三线治疗的常用治疗选择，但有效率非常有限，均低于5%，且患者生存时间延长只有非常有限的1-2个月。 近两年的研究发现，免疫疗法与抗VEGFR TKI相结合可以进一步提高疗效，REGONIVO研究评估了瑞戈非尼与nabumab在晚期结直肠癌患者中的疗效和安全性，取得了高达36的ORR %。 然而，随后的临床研究未能取得如此良好的结果，推测这可能与本研究入组患者中肝转移比例较小有关。 多项临床研究表明，抗VEGFR TKI联合PD-1单克隆抗体的有效率在10%-20%，仍然非常有限，需要确定更有效的治疗策略。

三氟尿苷-替嘧啶是一种新型口服细胞毒性化疗药物。 曲氟尿苷替吡啶由FTD和TPI组成，FTD可替代胸腺嘧啶进入DNA双链而发挥抗肿瘤作用，而TPI可抑制胸苷磷酸化酶活性，阻止FTD降解以维持足够的血药浓度而发挥增效作用。 贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能有效中和血管内皮细胞生长因子（VEGF）并抑制其与受体的结合，从而抑制其生物学效应，达到抑制肿瘤血管生成的效果。 贝伐单抗联合化疗目前用于晚期结直肠癌的多种治疗。 Pfeiffer等人，曲氟尿苷替皮西林联合贝伐珠单抗可适当提高结直肠癌患者的生存时间。一项II期临床试验表明，三氟尿苷替皮西林联合贝伐珠单抗与单药三氟尿苷替皮西林相比，显着延长了患者的生存期，但联合组的生存时间仍然有限，中位无进展生存期仅为4.6个月，中位总生存期仅为 9.6 个月。 中位总生存期仅为9.4个月，仍需进一步改善。

结直肠转移最常见的部位分别是肝脏、肺和骨，一些研究发现转移灶的强化治疗可提高总体生存率。 在手术切除的肝转移瘤中，结直肠癌患者的 5 年总生存率为 50% 至 60%。 然而，在某些情况下，许多转移患者由于肿瘤的大小和位置而无法接受手术治疗，而姑息性放疗不仅可以作为手术的替代方案，还可以作为补充治疗。 此外，放疗可以消除手术切除后残留病灶或阳性切缘，降低局部复发的风险。 此外，放疗已被证明可以激活免疫系统，放疗的免疫调节作用与剂量和分段有关。 体外研究表明，单次高剂量（10Gy）比单次低剂量辐射更有可能诱导细胞 DNA 损伤并产生肿瘤新抗原，并激活雷帕霉素途径，从而加速蛋白质降解和呈递。 高剂量暴露往往会诱导免疫原性细胞死亡相关分子的表达或释放。 与单次大剂量照射相比，多次高分次放疗更容易诱发全身免疫效应。 多项动物研究发现，8Gy×3F、6Gy×5F、5Gy×3F和5Gy×4F的高分次照射更容易诱导非照射区域肿瘤生长的抑制。 对肿瘤引流淋巴结的分析表明，5Gy×3F 比 15Gy×1F 更有可能刺激免疫细胞激活。 鉴于T细胞对放射线非常敏感，大分割放疗更有利于淋巴细胞保护。

综上所述，对于晚期结直肠癌患者，本研究建议使用三氟尿嘧啶替吡嘧啶、贝伐珠单抗、辛地珠单抗三药联合治疗。 对于符合放疗指征的患者，本研究建议将病灶姑息性放疗与三药治疗相结合。 并探讨新的联合方案对此类患者的疗效和安全性。