Orální chemoterapie, cílená terapie a imunoterapie s/bez radioterapie jako terapie 3. nebo pozdější linie pokročilého MSS/pMMR kolorektálního karcinomu

Rakovina tlustého střeva a konečníku se řadí mezi tři nejlepší z hlediska incidence a úmrtnosti na nádory ve světě a představuje velkou zátěž pro globální a čínské lékařské a zdravotnické služby. V Číně je asi 60 % pacientů v době diagnózy v relativně pokročilém stadiu a 5leté celkové přežití je méně než 15 %, což představuje vážnou hrozbu pro bezpečnost života lidí. Léčba pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu, která zahrnuje chemoterapii, zahrnující především oxaliplatinu, irinotekan a 5-fluorouracil, a cílenou terapii, zahrnující zejména anti-EGFR a antivaskulární léky, vedla k významnému prodloužení celkového přežití pacientů. s pokročilým kolorektálním karcinomem, až asi 30 měsíců.

Pokud jde o režimy chemoterapie pro pokročilý kolorektální karcinom, režimy chemoterapie založené na oxaliplatině a irinotekanu jsou po selhání vzájemné první a druhé linie a třetí linie a výše, existují určité omezené možnosti, ale existují zjevná omezení. Anti-VEGFR TKI cílené terapie, jako je regorafenib a furaquintinib, ačkoli patří mezi běžně dostupné možnosti léčby třetí linie léčby pokročilého kolorektálního karcinomu, mají velmi omezenou míru účinnosti, všechny méně než 5 %, a doba přežití pacientů byla prodloužena jen velmi omezeně 1-2 měsíce. Studie v posledních dvou letech zjistily, že kombinace imunoterapie s anti-VEGFR TKI může dále zlepšit účinnost, a studie REGONIVO hodnotila účinnost a bezpečnost regorafenibu oproti nabumabu u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem a dosáhla ORR až 36 %. Následné klinické studie však nemohly dosáhnout tak příznivých výsledků a předpokládá se, že to může souviset s malým procentem jaterních metastáz u pacientů zařazených do této studie. Několik klinických studií ukázalo, že anti-VEGFR TKI kombinované s monoklonální protilátkou PD-1 mají míru účinnosti 10 % - 20 %, což je stále velmi omezené, a je třeba stanovit účinnější terapeutické strategie.

Trifluridin-tipyrimidin je nový lék na perorální cytotoxickou chemoterapii. Trifluridin tepipiridin se skládá z FTD a TPI, FTD může nahradit thymin do dvouvláknové DNA, aby měl protinádorový účinek, zatímco TPI může inhibovat aktivitu thymidin fosforylázy, zabránit degradaci FTD, aby se udržela dostatečná koncentrace v krvi, aby hrála potencující roli. Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka imunoglobulinu G1, která dokáže účinně neutralizovat růstový faktor vaskulárních endoteliálních buněk (VEGF) a inhibovat jeho vazbu na receptor, čímž inhibuje jeho biologické účinky a dosahuje efektu inhibice nádorové angiogeneze. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií se v současnosti používá ve více liniích léčby pokročilého kolorektálního karcinomu. Trifluridin tepicilin v kombinaci s bevacizumabem může vhodně zlepšit dobu přežití pacientů s kolorektálním karcinomem, Pfeiffer et al. provedli klinickou studii fáze II, která ukázala, že trifluridin tepicilin v kombinaci s bevacizumabem významně prodlužuje přežití pacientů ve srovnání s trifluridinem tepicilinem v monoterapii, ale doba přežití ve skupině s kombinací byla stále omezená, s mediánem přežití bez progrese pouze 4,6 měsíců a medián celkového přežití byl pouze 9,6 měsíce. Medián celkového přežití byl pouze 9,4 měsíce, což ještě vyžaduje další zlepšení.

Nejčastějšími místy metastatických kolorektálních metastáz jsou játra, plíce, respektive kosti, a některé studie zjistily, že intenzivní léčba metastáz zlepšuje celkové přežití. U chirurgicky resekovaných jaterních metastáz se celkové 5leté přežití pacientů s kolorektálním karcinomem pohybuje od 50 % do 60 %. V některých případech však mnoho pacientů s metastázami nelze vzhledem k velikosti a umístění nádoru chirurgicky léčit a paliativní radioterapii lze využít nejen jako alternativu chirurgického zákroku, ale i jako doplňkovou léčbu. Radioterapie může navíc eliminovat reziduální léze nebo pozitivní okraje po chirurgické resekci a snížit riziko lokální recidivy. Kromě toho bylo prokázáno, že radioterapie aktivuje imunitní systém a imunomodulace radioterapií souvisí s dávkou a segmentací. Studie in vitro ukázaly, že jediná vysoká dávka (10Gy) pravděpodobněji vyvolá poškození buněčné DNA a produkuje nádorové neoantigeny a aktivuje dráhu rapamycinu, která urychluje degradaci a prezentaci proteinů, než jediná nízká dávka záření. Vysoké dávky mají tendenci indukovat expresi nebo uvolňování molekul souvisejících s imunogenní buněčnou smrtí. Ve srovnání s jednorázovým ozářením vysokou dávkou je více pravděpodobné, že vícenásobná vysoce dělená radioterapie vyvolá systémové imunitní účinky. Několik studií na zvířatech zjistilo, že vysoce dělené ozáření 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F a 5Gy×4F pravděpodobněji vyvolá inhibici růstu nádoru v neozářených oblastech. Analýza lymfatických uzlin odvádějících nádor odhalila, že 5Gy×3F s větší pravděpodobností stimuluje aktivaci imunitních buněk než 15Gy×1F. Vzhledem k tomu, že T buňky jsou velmi citlivé na záření, je pro ochranu lymfocytů výhodnější radioterapie s velkou frakcionací.

Souhrnně lze říci, že u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem tato studie navrhuje použití trojkombinace trifluorouracilu tepidopyrimidinu, bevacizumabu a sindilizumabu. U pacientů, kteří splňují indikace k radioterapii, tato studie navrhuje kombinovat paliativní radioterapii léze s léčbou třemi léky. A prozkoumat účinnost a bezpečnost nového kombinovaného režimu u tohoto typu pacientů.