Suun kautta annettava kemoterapia, kohdennettu hoito ja immunoterapia sädehoidon kanssa tai ilman sädehoitoa 3. tai myöhemmän linjan hoitona pitkälle kehittyneelle MSS/pMMR-kolorektaalisyövälle

Paksu- ja peräsuolensyöpä on kasvainten ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden kolmen parhaan joukossa maailmassa, ja se on merkittävä kuormitus globaaleille ja Kiinan lääkintä- ja terveydenhuoltopalveluille. Kiinassa noin 60 % potilaista on diagnoosihetkellä suhteellisen pitkälle edennyt, ja viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on alle 15 %, mikä on vakava uhka ihmisten hengen turvallisuudelle. Pitkälle edenneen metastaattisen paksusuolensyövän hoito, joka koostuu kemoterapiasta, joka sisältää pääasiassa oksaliplatiini-, irinotekaani- ja 5-fluorourasiililääkkeitä, ja kohdeterapiaa, joka sisältää pääasiassa anti-EGFR- ja verisuonilääkkeitä, on pidentänyt merkittävästi potilaiden kokonaiseloonjäämistä. pitkälle edennyt paksusuolensyöpä, jopa noin 30 kuukautta.

Edistyneen paksusuolensyövän kemoterapia-ohjelmien osalta oksaliplatiiniin ja irinotekaaniin perustuvat kemoterapia-ohjelmat ovat yhteisiä ensimmäisen ja toisen linjan sekä kolmannen ja sitä korkeamman vaihtoehdon epäonnistumisen jälkeen. Valittavissa on joitain rajoitettuja vaihtoehtoja, mutta niillä on ilmeisiä rajoituksia. Anti-VEGFR TKI-kohdistetut hoidot, kuten regorafenibi ja furakintinibi, vaikka ovatkin yleisesti saatavilla olevia hoitovaihtoehtoja edenneen paksusuolensyövän kolmannen linjan hoitoon, niillä on hyvin rajallinen tehokkuus, kaikki alle 5 %, ja potilaiden eloonjäämisaika on pidentynyt. vain hyvin rajoitetulla 1-2 kuukaudella. Kahden viime vuoden tutkimukset ovat osoittaneet, että immunoterapian yhdistäminen anti-VEGFR TKI:hen voi parantaa tehoa entisestään, ja REGONIVO-tutkimuksessa arvioitiin regorafenibin tehoa ja turvallisuutta verrattuna nabumabiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen ja peräsuolen syöpä. ORR-arvoksi saatiin jopa 36. %. Myöhemmillä kliinisillä tutkimuksilla ei kuitenkaan voitu saavuttaa tällaisia ​​suotuisia tuloksia, ja oletetaan, että tämä saattaa liittyä tähän tutkimukseen osallistuneiden potilaiden maksametastaasien pieneen prosenttiosuuteen. Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että anti-VEGFR TKI:t yhdistettynä PD-1 monoklonaaliseen vasta-aineeseen ovat teholtaan 10–20 %, mikä on edelleen hyvin rajallinen, ja tehokkaammat terapeuttiset strategiat on määritettävä.

Trifluridiini-tipyrimidiini on uusi oraalinen sytotoksinen kemoterapialääke. Trifluridiinitepipiridiini koostuu FTD:stä ja TPI:stä, FTD voi korvata tymiinin DNA:han kaksijuosteisena, jolloin sillä on kasvainvastainen vaikutus, kun taas TPI voi estää tymidiinifosforylaasin aktiivisuutta, estää FTD:n hajoamisen ylläpitääkseen riittävää veren pitoisuutta, jotta se voi tehostaa toimintaa. Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu immunoglobuliini G1 monoklonaalinen vasta-aine, joka voi tehokkaasti neutraloida verisuonten endoteelisolujen kasvutekijän (VEGF) ja estää sen sitoutumista reseptoriin, mikä estää sen biologisia vaikutuksia ja saavuttaa kasvaimen angiogeneesiä estävän vaikutuksen. Bevasitsumabia yhdessä kemoterapian kanssa käytetään tällä hetkellä useissa edenneen paksusuolensyövän hoitomuodoissa. Trifluridiinitepsisilliini yhdistettynä bevasitsumabiin voi asianmukaisesti parantaa kolorektaalisyöpäpotilaiden eloonjäämisaikaa, Pfeiffer et al. suoritettu vaiheen II kliininen tutkimus osoitti, että trifluridiinitepsisilliini yhdistettynä bevasitsumabiin pidensi merkittävästi potilaiden eloonjäämisaikaa verrattuna yksittäiseen trifluridiinitepsisilliiniin, mutta yhdistelmäryhmän eloonjäämisaika oli edelleen rajallinen, ja etenemisvapaan eloonjäämisen mediaani oli vain 4,6 kuukautta, ja kokonaiseloonjäämisen mediaani oli vain 9,6 kuukautta. Kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli vain 9,4 kuukautta, mikä vaatii vielä parannusta.

Yleisimmät metastasoituneiden kolorektaalisten etäpesäkkeiden paikat ovat maksa, keuhkot ja luu, ja joissakin tutkimuksissa on havaittu, että etäpesäkkeiden intensiivinen hoito parantaa kokonaiseloonjäämistä. Kirurgisesti leikatuissa maksametastaaseissa paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilaiden viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on 50–60 %. Joissakin tapauksissa monia etäpesäkkeitä sairastavia potilaita ei kuitenkaan voida hoitaa leikkauksella kasvaimen koon ja sijainnin vuoksi, ja palliatiivista sädehoitoa voidaan käyttää paitsi vaihtoehtona leikkaukselle myös täydentävänä hoitona. Lisäksi sädehoito voi poistaa jäännösleesiot tai positiiviset marginaalit leikkauksen jälkeen ja vähentää paikallisen uusiutumisen riskiä. Lisäksi sädehoidon on osoitettu aktivoivan immuunijärjestelmää, ja sädehoidon immunomodulaatio liittyy annokseen ja segmentointiin. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että yksittäinen suuri annos (10 Gy) indusoi todennäköisemmin solujen DNA-vaurioita ja tuottaa kasvaimen neoantigeenejä sekä aktivoi rapamysiinireitin, joka nopeuttaa proteiinien hajoamista ja esiintymistä, kuin yksittäinen pieni säteilyannos. Suurilla annoksilla altistuminen yleensä indusoi immunogeenisten solukuolemaan liittyvien molekyylien ilmentymistä tai vapautumista. Verrattuna yksittäiseen suuren annoksen säteilytykseen, usean suuren annoksen sädehoito aiheuttaa todennäköisemmin systeemisiä immuunivaikutuksia. Useat eläintutkimukset ovat osoittaneet, että 8Gy×3F:n, 6Gy×5F:n, 5Gy×3F:n ja 5Gy×4F:n voimakas säteilytys indusoi todennäköisemmin kasvaimen kasvun estoa säteilyttämättömillä alueilla. Kasvainta tyhjentävien imusolmukkeiden analyysi paljasti, että 5Gy×3F stimuloi immuunisolujen aktivaatiota todennäköisemmin kuin 15Gy×1F. Koska T-solut ovat erittäin herkkiä säteilylle, laaja fraktioitu sädehoito on edullisempi lymfosyyttien suojauksessa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että potilaille, joilla on pitkälle edennyt paksusuolen syöpä, tässä tutkimuksessa ehdotetaan kolmen lääkkeen trifluorourasiilitepidopyrimidiinin, bevasitsumabin ja sindilitsumabin yhdistelmää. Potilaille, jotka täyttävät sädehoidon käyttöaiheet, tässä tutkimuksessa ehdotetaan leesion palliatiivisen sädehoidon yhdistämistä kolmen lääkkeen hoitoon. Ja tutkia uuden yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta tämäntyyppisillä potilailla.