Orale chemotherapie, gerichte therapie en immunotherapie met/zonder radiotherapie als derdelijns- of laterelijnstherapie voor gevorderde MSS/pMMR colorectale kanker

Colorectale kanker behoort tot de top drie in termen van incidentie en mortaliteit van tumoren in de wereld, en vormt een grote belasting voor de medische en gezondheidszorgdiensten in de wereld en in China. In China bevindt ongeveer 60% van de patiënten zich in een relatief vergevorderd stadium op het moment van de diagnose, en het totale vijfjaarsoverlevingspercentage bedraagt ​​minder dan 15%, wat een ernstige bedreiging vormt voor de levensveiligheid van mensen. De behandeling van gevorderde gemetastaseerde colorectale kanker, die bestaat uit chemotherapie, voornamelijk met inbegrip van oxaliplatine, irinotecan en 5-fluorouracil geneesmiddelen, en doeltherapie, voornamelijk met inbegrip van anti-EGFR en antivasculaire geneesmiddelen, heeft geleid tot een significante verlenging van de algehele overleving van patiënten. met gevorderde colorectale kanker, tot ongeveer 30 maanden.

Wat de chemotherapieregimes voor gevorderde colorectale kanker betreft, zijn op oxaliplatine en irinotecan gebaseerde chemotherapieregimes wederzijds eerste en tweedelijns, en derdelijns en hoger. Na falen zijn er enkele beperkte opties beschikbaar, maar er zijn duidelijke beperkingen. Anti-VEGFR TKI-gerichte therapieën zoals regorafenib en furaquintinib hebben, hoewel ze tot de algemeen beschikbare behandelingsopties behoren voor de derdelijnsbehandeling van gevorderde colorectale kanker, een zeer beperkte werkzaamheid, allemaal minder dan 5%, en de overlevingstijd van patiënten is verlengd met slechts een zeer beperkte 1-2 maanden. Uit onderzoeken van de afgelopen twee jaar is gebleken dat het combineren van immunotherapie met een anti-VEGFR TKI de werkzaamheid verder kan verbeteren. Het REGONIVO-onderzoek beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid van regorafenib versus nabumab bij patiënten met gevorderde colorectale kanker en bereikte een ORR van maximaal 36%. %. Latere klinische onderzoeken konden echter niet zulke gunstige resultaten opleveren, en er wordt verondersteld dat dit verband kan houden met het kleine percentage levermetastasen bij de patiënten die aan dit onderzoek deelnamen. Verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat anti-VEGFR TKI's gecombineerd met PD-1 monoklonaal antilichaam een ​​werkzaamheidspercentage hebben van 10%-20%, wat nog steeds zeer beperkt is, en er moeten effectievere therapeutische strategieën worden bepaald.

Trifluridine-tipyrimidine is een nieuw oraal cytotoxisch chemotherapiemedicijn. Trifluridine tepipiridine bestaat uit FTD en TPI, FTD kan thymine in het dubbelstrengige DNA vervangen om een ​​antitumoreffect te spelen, terwijl TPI de activiteit van thymidinefosforylase kan remmen en de afbraak van FTD kan voorkomen om voldoende bloedconcentratie te behouden om een ​​versterkende rol te spelen. Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal immunoglobuline G1-antilichaam, dat de vasculaire endotheliale celgroeifactor (VEGF) effectief kan neutraliseren en de binding ervan aan de receptor kan remmen, waardoor de biologische effecten ervan worden geremd en het effect van remming van tumorangiogenese wordt bereikt. Bevacizumab in combinatie met chemotherapie wordt momenteel gebruikt in meerdere behandelingslijnen voor gevorderde colorectale kanker. Trifluridine tepicilline gecombineerd met bevacizumab kan de overlevingstijd van patiënten met colorectale kanker op passende wijze verbeteren, Pfeiffer et al. Uit een fase II klinisch onderzoek bleek dat trifluridine tepicilline in combinatie met bevacizumab de overleving van de patiënten significant verlengde vergeleken met trifluridine tepicilline als monotherapie, maar de overlevingstijd van de combinatiegroep was nog steeds beperkt, met een mediane progressievrije overleving van slechts 4,6. maanden, en de mediane totale overleving was slechts 9,6 maanden. De mediane totale overleving bedroeg slechts 9,4 maanden, wat nog steeds verdere verbetering behoeft.

De meest voorkomende plaatsen van metastatische colorectale metastasen zijn respectievelijk de lever, de longen en het bot, en uit sommige onderzoeken is gebleken dat intensieve behandeling van metastasen de algehele overleving verbetert. Bij chirurgisch verwijderde levermetastasen varieert het vijfjaarsoverlevingspercentage voor patiënten met colorectale kanker van 50% tot 60%. In sommige gevallen kunnen veel patiënten met uitzaaiingen echter vanwege de grootte en locatie van de tumor niet operatief worden behandeld, en kan palliatieve radiotherapie niet alleen als alternatief voor een operatie worden gebruikt, maar ook als aanvullende behandeling. Bovendien kan radiotherapie resterende laesies of positieve marges na chirurgische resectie elimineren en het risico op lokaal recidief verminderen. Bovendien is aangetoond dat radiotherapie het immuunsysteem activeert, en de immunomodulatie door radiotherapie houdt verband met de dosis en segmentatie. In vitro-studies hebben aangetoond dat het waarschijnlijker is dat een enkele hoge dosis (10Gy) cellulaire DNA-schade veroorzaakt en neo-antigenen van tumoren produceert, en de rapamycine-route activeert, die de afbraak en presentatie van eiwitten versnelt, dan een enkele lage dosis straling. Blootstelling aan hoge doses heeft de neiging de expressie of afgifte van immunogene met celdood geassocieerde moleculen te induceren. Vergeleken met enkelvoudige bestraling met hoge doses is het waarschijnlijker dat meervoudige hoogverdeelde radiotherapie systemische immuuneffecten induceert. Verschillende dierstudies hebben aangetoond dat hoogverdeelde bestraling van 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F en 5Gy×4F waarschijnlijker tumorgroeiremming induceert in niet-bestraalde gebieden. Analyse van tumordrainerende lymfeklieren onthulde dat 5Gy×3F waarschijnlijker de activering van immuuncellen zou stimuleren dan 15Gy×1F. Aangezien T-cellen zeer gevoelig zijn voor straling, is grote gefractioneerde radiotherapie gunstiger voor de bescherming van lymfocyten.

Samenvattend stelt deze studie voor om voor patiënten met gevorderde colorectale kanker een combinatie van drie geneesmiddelen te gebruiken: trifluorouracil, tepidopyrimidine, bevacizumab en sindilizumab. Voor patiënten die voldoen aan de indicaties voor radiotherapie wordt in deze studie voorgesteld palliatieve radiotherapie van de laesie te combineren met de behandeling met drie medicijnen. En om de werkzaamheid en veiligheid van het nieuwe combinatieregime bij dit soort patiënten te onderzoeken.