Quimioterapia oral, terapia dirigida e inmunoterapia con o sin radioterapia como terapia de tercera línea o posterior para el cáncer colorrectal avanzado MSS/pMMR

El cáncer colorrectal se ubica entre los tres primeros en términos de incidencia y mortalidad de tumores en el mundo, y representa una carga importante para los servicios médicos y de atención de salud a nivel mundial y de China. En China, alrededor del 60% de los pacientes se encuentran en una etapa relativamente avanzada en el momento del diagnóstico y la tasa de supervivencia general a cinco años es inferior al 15%, lo que supone una grave amenaza para la seguridad de la vida de las personas. El tratamiento del cáncer colorrectal metastásico avanzado, que comprende quimioterapia, que incluye principalmente oxaliplatino, irinotecán y 5-fluorouracilo, y terapia dirigida, que incluye principalmente anti-EGFR y antivasculares, ha llevado a una prolongación significativa de la supervivencia general de los pacientes. con cáncer colorrectal avanzado, hasta aproximadamente 30 meses.

En términos de los regímenes de quimioterapia para el cáncer colorrectal avanzado, los regímenes de quimioterapia basados ​​en oxaliplatino e irinotecán son mutuos de primera y segunda línea, y de tercera línea y superiores después del fracaso, hay algunas opciones limitadas disponibles, pero existen limitaciones obvias. Las terapias dirigidas contra TKI anti-VEGFR, como regorafenib y furaquintinib, aunque se encuentran entre las opciones de tratamiento comúnmente disponibles para el tratamiento de tercera línea del cáncer colorrectal avanzado, tienen tasas de eficacia muy limitadas, todas inferiores al 5 %, y el tiempo de supervivencia de los pacientes se ha prolongado. por sólo un período muy limitado de 1 a 2 meses. Los estudios de los últimos dos años han descubierto que la combinación de inmunoterapia con un TKI anti-VEGFR puede mejorar aún más la eficacia, y el estudio REGONIVO evaluó la eficacia y seguridad de regorafenib versus nabumab en pacientes con cáncer colorrectal avanzado y logró una ORR de hasta 36. %. Sin embargo, estudios clínicos posteriores no pudieron lograr resultados tan favorables y se plantea la hipótesis de que esto puede estar relacionado con el pequeño porcentaje de metástasis hepáticas en los pacientes inscritos en este estudio. Varios estudios clínicos han demostrado que los TKI anti-VEGFR combinados con el anticuerpo monoclonal PD-1 tienen una tasa de eficacia del 10% al 20%, que aún es muy limitada, y es necesario determinar estrategias terapéuticas más efectivas.

La trifluridina-tipirimidina es un nuevo fármaco de quimioterapia citotóxico oral. La trifluridina tepipiridina consta de FTD y TPI, FTD puede reemplazar la timina en la doble cadena del ADN para desempeñar un efecto antitumoral, mientras que TPI puede inhibir la actividad de la timidina fosforilasa y prevenir la degradación de FTD para mantener una concentración sanguínea suficiente para desempeñar un papel potenciador. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 humanizado recombinante, que puede neutralizar eficazmente el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) e inhibir su unión al receptor, inhibiendo así sus efectos biológicos y logrando el efecto de inhibir la angiogénesis tumoral. Bevacizumab en combinación con quimioterapia se utiliza actualmente en múltiples líneas de tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado. La trifluridina tepicilina combinada con bevacizumab puede mejorar adecuadamente el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal, Pfeiffer et al. llevó a cabo un ensayo clínico de fase II que demostró que la trifluridina tepicilina combinada con bevacizumab prolongaba significativamente la supervivencia de los pacientes en comparación con la trifluridina tepicillina como agente único, pero el tiempo de supervivencia del grupo de combinación aún era limitado, con una mediana de supervivencia libre de progresión de solo 4,6 meses, y la mediana de supervivencia general fue de sólo 9,6 meses. La mediana de supervivencia global fue de sólo 9,4 meses, lo que aún necesita mejoras adicionales.

Los sitios más comunes de metástasis colorrectales metastásicas son el hígado, el pulmón y el hueso, respectivamente, y algunos estudios han encontrado que el tratamiento intensivo de las metástasis mejora la supervivencia general. En las metástasis hepáticas resecadas quirúrgicamente, la tasa de supervivencia general a 5 años para pacientes con cáncer colorrectal oscila entre el 50% y el 60%. Sin embargo, en algunos casos, muchos pacientes con metástasis no pueden ser tratados con cirugía debido al tamaño y localización del tumor, y la radioterapia paliativa puede utilizarse no sólo como alternativa a la cirugía, sino también como tratamiento complementario. Además, la radioterapia puede eliminar lesiones residuales o márgenes positivos después de la resección quirúrgica y reducir el riesgo de recurrencia local. Además, se ha demostrado que la radioterapia activa el sistema inmunológico y la inmunomodulación por radioterapia está relacionada con la dosis y la segmentación. Los estudios in vitro han demostrado que una sola dosis alta (10 Gy) tiene más probabilidades de inducir daño en el ADN celular y producir neoantígenos tumorales, y de activar la vía de la rapamicina, que acelera la degradación y presentación de proteínas, que una sola dosis baja de radiación. Las exposiciones a dosis altas tienden a inducir la expresión o liberación de moléculas inmunogénicas asociadas a la muerte celular. En comparación con la irradiación única de dosis alta, es más probable que la radioterapia múltiple de alta división induzca efectos inmunitarios sistémicos. Varios estudios en animales han encontrado que es más probable que la irradiación altamente dividida de 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F y 5Gy×4F induzca la inhibición del crecimiento tumoral en áreas no irradiadas. El análisis de los ganglios linfáticos que drenan tumores reveló que 5Gy×3F tenía más probabilidades de estimular la activación de las células inmunitarias que 15Gy×1F. Dado que las células T son muy sensibles a la radiación, la radioterapia fraccionada en grandes cantidades es más favorable para la protección de los linfocitos.

En resumen, para pacientes con cáncer colorrectal avanzado, este estudio propone utilizar una combinación de tres fármacos: trifluorouracilo, tepidopirimidina, bevacizumab y sindilizumab. Para los pacientes que cumplan con las indicaciones de radioterapia, este estudio propone combinar la radioterapia paliativa de la lesión con el tratamiento de tres fármacos. Y explorar la eficacia y seguridad del nuevo régimen combinado en este tipo de pacientes.