Oral kemoterapi, riktad terapi och immunterapi med/utan strålbehandling som 3:e eller senare terapi för avancerad MSS/pMMR kolorektal cancer

Kolorektal cancer rankas bland de tre bästa vad gäller incidens och dödlighet av tumörer i världen, och det är en stor belastning på den globala och Kinas medicinska och hälsovårdstjänster. I Kina är cirka 60 % av patienterna i ett relativt långt framskridet stadium vid tidpunkten för diagnosen, och den totala överlevnaden under 5 år är mindre än 15 %, vilket är ett allvarligt hot mot människors livssäkerhet. Behandlingen av avancerad metastaserad kolorektal cancer som består av kemoterapi, huvudsakligen inklusive oxaliplatin, irinotekan och 5-fluorouracilläkemedel, och målterapi, huvudsakligen inklusive anti-EGFR och antivaskulära läkemedel, har lett till en betydande förlängning av patienternas totala överlevnad med avancerad kolorektal cancer, upp till cirka 30 månader.

När det gäller kemoterapiregimer för avancerad kolorektal cancer, är oxaliplatin- och irinotekanbaserade kemoterapiregimer ömsesidiga första och andra linjen, och tredje linjen och uppåt efter misslyckande, det finns några begränsade alternativ, men det finns uppenbara begränsningar. Anti-VEGFR TKI-inriktade terapier som regorafenib och furaquintinib, även om de är bland de allmänt tillgängliga behandlingsalternativen för tredje linjens behandling av avancerad kolorektal cancer, har mycket begränsade effektgrader, alla mindre än 5 %, och patienternas överlevnadstid har förlängts med endast en mycket begränsad 1-2 månader. Studier under de senaste två åren har visat att en kombination av immunterapi med en anti-VEGFR TKI kan förbättra effekten ytterligare, och REGONIVO-studien utvärderade effektiviteten och säkerheten av regorafenib kontra nabumab hos patienter med avancerad kolorektal cancer, och uppnådde en ORR på upp till 36 %. Efterföljande kliniska studier kunde dock inte uppnå sådana gynnsamma resultat, och det antas att detta kan vara relaterat till den lilla andelen levermetastaser hos patienterna som ingick i denna studie. Flera kliniska studier har visat att anti-VEGFR TKI kombinerat med PD-1 monoklonal antikropp har en effektivitetsgrad på 10%-20%, vilket fortfarande är mycket begränsat, och mer effektiva terapeutiska strategier måste fastställas.

Trifluridin-tipyrimidin är ett nytt oralt cytotoxiskt kemoterapiläkemedel. Trifluridine tepipiridin består av FTD och TPI, FTD kan ersätta tymin i DNA dubbelsträngat för att spela en antitumöreffekt, medan TPI kan hämma tymidin-fosforylasaktivitet, förhindra FTD-nedbrytning för att bibehålla tillräcklig blodkoncentration för att spela en potentierande roll. Bevacizumab är en rekombinant humaniserad immunglobulin G1 monoklonal antikropp, som effektivt kan neutralisera den vaskulära endotelcellstillväxtfaktorn (VEGF) och hämma dess bindning till receptorn, och därmed hämma dess biologiska effekter och uppnå effekten av att hämma tumörangiogenes. Bevacizumab i kombination med kemoterapi används för närvarande i flera behandlingslinjer för avancerad kolorektal cancer. Trifluridintepicillin kombinerat med bevacizumab kan på lämpligt sätt förbättra överlevnaden för patienter med kolorektal cancer, Pfeiffer et al. genomförde en klinisk fas II-studie visade att trifluridine-tepicillin i kombination med bevacizumab signifikant förlängde överlevnaden för patienterna jämfört med trifluridine-tepicillin som enbart läkemedel, men överlevnadstiden för kombinationsgruppen var fortfarande begränsad, med medianprogressionsfri överlevnad på endast 4,6 månader, och den totala medianöverlevnaden var endast 9,6 månader. Den totala medianöverlevnaden var endast 9,4 månader, vilket fortfarande behöver förbättras ytterligare.

De vanligaste platserna för metastaserande kolorektala metastaser är lever, lunga respektive ben, och vissa studier har funnit att intensiv behandling av metastaser förbättrar den totala överlevnaden. Vid kirurgiskt resekerade levermetastaser varierar den 5-åriga totala överlevnaden för kolorektalcancerpatienter från 50 % till 60 %. Men i vissa fall kan många patienter med metastaser inte behandlas med kirurgi på grund av tumörens storlek och placering, och palliativ strålbehandling kan användas inte bara som ett alternativ till kirurgi, utan även som en kompletterande behandling. Dessutom kan strålbehandling eliminera kvarvarande lesioner eller positiva marginaler efter kirurgisk resektion och minska risken för lokalt återfall. Dessutom har strålbehandling visat sig aktivera immunsystemet, och immunmoduleringen med strålbehandling är relaterad till dosen och segmenteringen. In vitro-studier har visat att en enstaka hög dos (10Gy) är mer sannolikt att inducera cellulär DNA-skada och producera tumörneoantigener, och att aktivera rapamycinvägen, som påskyndar proteinnedbrytning och presentation, än en enda låg dos av strålning. Högdosexponeringar tenderar att inducera uttryck eller frisättning av immunogena celldödsassocierade molekyler. Jämfört med enstaka högdosbestrålning är det mer sannolikt att multipel höguppdelad strålbehandling inducerar systemiska immuneffekter. Flera djurstudier har funnit att högdelad bestrålning av 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F och 5Gy×4F är mer sannolikt att inducera tumörtillväxthämning i icke-bestrålade områden. Analys av tumördränerande lymfkörtlar visade att 5Gy×3F var mer sannolikt att stimulera immuncellsaktivering än 15Gy×1F. Med tanke på att T-celler är mycket känsliga för strålning är storfraktionerad strålbehandling mer gynnsam för lymfocytskydd.

Sammanfattningsvis, för patienter med avancerad kolorektal cancer, föreslår denna studie att använda en kombination av tre läkemedel av trifluorouracil tepidopyrimidin, bevacizumab och sindilizumab. För patienter som uppfyller indikationerna för strålbehandling, föreslår denna studie att kombinera palliativ strålbehandling av lesionen med treläkemedelsbehandlingen. Och att utforska effektiviteten och säkerheten hos den nya kombinationsregimen hos denna typ av patienter.