Oral kjemoterapi, målrettet terapi og immunterapi med/uten strålebehandling som 3. eller senere terapi for avansert MSS/pMMR kolorektal kreft

Kolorektal kreft er blant de tre beste når det gjelder forekomst og dødelighet av svulster i verden, og det er en stor belastning på det globale og Kinas medisinske og helsevesen. I Kina er omtrent 60 % av pasientene i et relativt fremskredent stadium på diagnosetidspunktet, og den totale overlevelsesraten på 5 år er mindre enn 15 %, noe som er en alvorlig trussel mot folks livssikkerhet. Behandlingen av avansert metastatisk tykktarmskreft som består av kjemoterapi, hovedsakelig inkludert oxaliplatin, irinotecan og 5-fluorouracil-medisiner, og målterapi, hovedsakelig inkludert anti-EGFR og anti-vaskulære legemidler, har ført til en betydelig forlengelse av pasientens totale overlevelse. med avansert tykktarmskreft, opptil ca 30 måneder.

Når det gjelder kjemoterapiregimene for avansert kolorektal kreft, er oksaliplatin- og irinotekanbaserte kjemoterapiregimer gjensidig første og andre linje, og tredje linje og over etter svikt, er det noen begrensede alternativer tilgjengelig, men det er åpenbare begrensninger. Anti-VEGFR TKI-målrettede terapier som regorafenib og furaquintinib, selv om de er blant de vanligste behandlingsalternativene for tredjelinjebehandling av avansert tykktarmskreft, har svært begrensede effektrater, alle mindre enn 5 %, og pasientenes overlevelsestid har blitt forlenget med bare en svært begrenset 1-2 måneder. Studier de siste to årene har funnet at kombinasjon av immunterapi med en anti-VEGFR TKI kan forbedre effekten ytterligere, og REGONIVO-studien vurderte effekten og sikkerheten til regorafenib versus nabumab hos pasienter med avansert kolorektal kreft, og oppnådde en ORR på opptil 36 %. Påfølgende kliniske studier kunne imidlertid ikke oppnå slike gunstige utfall, og det antas at dette kan være relatert til den lille prosentandelen av levermetastaser hos pasientene som er inkludert i denne studien. Flere kliniske studier har vist at anti-VEGFR TKI-er kombinert med PD-1 monoklonalt antistoff har en effektrate på 10%-20%, som fortsatt er svært begrenset, og mer effektive terapeutiske strategier må bestemmes.

Trifluridin-tipyrimidin er et nytt oralt cytotoksisk kjemoterapimedikament. Trifluridine tepipiridin består av FTD og TPI, FTD kan erstatte tymin i DNA dobbelttrådet for å spille en antitumoreffekt, mens TPI kan hemme tymidin-fosforylaseaktivitet, forhindre nedbrytning av FTD for å opprettholde tilstrekkelig blodkonsentrasjon til å spille en potensierende rolle. Bevacizumab er et rekombinant humanisert immunoglobulin G1 monoklonalt antistoff, som effektivt kan nøytralisere den vaskulære endotelcellevekstfaktoren (VEGF) og hemme dens binding til reseptoren, og dermed hemme dens biologiske effekter og oppnå effekten av å hemme tumorangiogenese. Bevacizumab i kombinasjon med kjemoterapi brukes i dag i flere behandlingslinjer for avansert kolorektal kreft. Trifluridine tepicillin kombinert med bevacizumab kan på passende måte forbedre overlevelsestiden for kolorektal kreftpasienter, Pfeiffer et al. gjennomført en fase II klinisk studie viste at trifluridine tepicillin kombinert med bevacizumab signifikant forlenget overlevelsen til pasientene sammenlignet med enkeltmiddel trifluridine tepicillin, men overlevelsestiden for kombinasjonsgruppen var fortsatt begrenset, med median progresjonsfri overlevelse på bare 4,6 måneder, og median total overlevelse var bare 9,6 måneder. Median total overlevelse var bare 9,4 måneder, som fortsatt trenger ytterligere forbedring.

De vanligste stedene for metastatiske kolorektale metastaser er henholdsvis lever, lunge og bein, og noen studier har funnet at intensiv behandling av metastaser forbedrer total overlevelse. Ved kirurgisk resekerte levermetastaser varierer den totale 5-årige overlevelsesraten for kolorektal kreftpasienter fra 50 % til 60 %. Men i noen tilfeller kan mange pasienter med metastaser ikke behandles med kirurgi på grunn av svulstens størrelse og plassering, og palliativ strålebehandling kan brukes ikke bare som et alternativ til kirurgi, men også som en komplementær behandling. I tillegg kan strålebehandling eliminere gjenværende lesjoner eller positive marginer etter kirurgisk reseksjon og redusere risikoen for lokalt residiv. Dessuten har strålebehandling vist seg å aktivere immunsystemet, og immunmodulering ved strålebehandling er relatert til dose og segmentering. In vitro-studier har vist at en enkelt høy dose (10Gy) er mer sannsynlig å indusere cellulær DNA-skade og produsere tumor neoantigener, og å aktivere rapamycin-banen, som akselererer proteinnedbrytning og presentasjon, enn en enkelt lav dose stråling. Høydoseeksponeringer har en tendens til å indusere uttrykk eller frigjøring av immunogene celledødsassosierte molekyler. Sammenlignet med enkelt høydosebestråling er det mer sannsynlig at multippel høydelt strålebehandling induserer systemiske immuneffekter. Flere dyrestudier har funnet at høydelt bestråling av 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F og 5Gy×4F er mer sannsynlig å indusere tumorvekstinhibering i ikke-bestrålte områder. Analyse av tumor-drenerende lymfeknuter viste at 5Gy×3F var mer sannsynlig å stimulere immuncelleaktivering enn 15Gy×1F. Gitt at T-celler er svært følsomme for stråling, er storfraksjonert strålebehandling mer gunstig for lymfocyttbeskyttelse.

Oppsummert, for pasienter med avansert kolorektal kreft, foreslår denne studien å bruke en kombinasjon av tre medikamenter av trifluorouracil tepidopyrimidin, bevacizumab og sindilizumab. For pasienter som oppfyller indikasjonene for strålebehandling, foreslår denne studien å kombinere palliativ strålebehandling av lesjonen med tre-legemiddelbehandlingen. Og for å utforske effektiviteten og sikkerheten til det nye kombinasjonsregimet hos denne typen pasienter.