Chimiothérapie orale, thérapie ciblée et immunothérapie avec/sans radiothérapie comme traitement de 3e intention ou ultérieur pour le cancer colorectal MSS/pMMR avancé

Le cancer colorectal se classe parmi les trois premiers en termes d'incidence et de mortalité des tumeurs dans le monde, et il représente une charge majeure pour les services médicaux et de santé mondiaux et chinois. En Chine, environ 60 % des patients sont à un stade relativement avancé au moment du diagnostic et le taux de survie globale à 5 ans est inférieur à 15 %, ce qui constitue une menace sérieuse pour la sécurité des personnes. Le traitement du cancer colorectal métastatique avancé, qui comprend une chimiothérapie, comprenant principalement des médicaments à base d'oxaliplatine, d'irinotécan et de 5-fluorouracile, et une thérapie ciblée, comprenant principalement des médicaments anti-EGFR et antivasculaires, a conduit à une prolongation significative de la survie globale des patients. avec un cancer colorectal avancé, jusqu'à environ 30 mois.

En ce qui concerne les schémas thérapeutiques pour le cancer colorectal avancé, les schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine et d'irinotécan sont mutuels en première et deuxième intention, et en troisième intention et au-dessus après un échec, il existe quelques options limitées disponibles, mais il existe des limites évidentes. Les thérapies anti-VEGFR ciblées sur les ITK, telles que le régorafénib et le furaquintinib, bien que faisant partie des options thérapeutiques couramment disponibles pour le traitement de troisième intention du cancer colorectal avancé, ont des taux d'efficacité très limités, tous inférieurs à 5 %, et la durée de survie des patients a été prolongée. en seulement 1 à 2 mois très limités. Des études menées au cours des deux dernières années ont montré que l'association de l'immunothérapie à un ITK anti-VEGFR peut encore améliorer l'efficacité, et l'étude REGONIVO a évalué l'efficacité et l'innocuité du régorafénib par rapport au nabumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé et a obtenu un TRO allant jusqu'à 36. %. Cependant, les études cliniques ultérieures n'ont pas pu aboutir à des résultats aussi favorables, et on suppose que cela pourrait être lié au faible pourcentage de métastases hépatiques chez les patients inclus dans cette étude. Plusieurs études cliniques ont montré que les ITK anti-VEGFR associés à l'anticorps monoclonal PD-1 ont un taux d'efficacité de 10 à 20 %, ce qui est encore très limité, et des stratégies thérapeutiques plus efficaces doivent être déterminées.

La trifluridine-tipyrimidine est un nouveau médicament de chimiothérapie cytotoxique orale. La trifluridine tépipiridine se compose de FTD et de TPI, la FTD peut remplacer la thymine dans l'ADN double brin pour jouer un effet antitumoral, tandis que le TPI peut inhiber l'activité de la thymidine phosphorylase, empêcher la dégradation de la FTD pour maintenir une concentration sanguine suffisante pour jouer un rôle de potentialisation. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant d'immunoglobuline G1, qui peut neutraliser efficacement le facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF) et inhiber sa liaison au récepteur, inhibant ainsi ses effets biologiques et obtenant l'effet d'inhibition de l'angiogenèse tumorale. Le bevacizumab en association avec la chimiothérapie est actuellement utilisé dans plusieurs lignes de traitement du cancer colorectal avancé. La trifluridine tepicilline associée au bevacizumab peut améliorer de manière appropriée la durée de survie des patients atteints d'un cancer colorectal, Pfeiffer et al. mené un essai clinique de phase II a montré que la trifluridine tepicilline associée au bevacizumab prolongeait significativement la survie des patients par rapport à la trifluridine tepicilline en monothérapie, mais la durée de survie du groupe combiné était encore limitée, avec une survie médiane sans progression de seulement 4,6 mois, et la survie globale médiane n’était que de 9,6 mois. La survie globale médiane n’était que de 9,4 mois, ce qui doit encore être amélioré.

Les sites les plus courants de métastases colorectales métastatiques sont respectivement le foie, les poumons et les os, et certaines études ont montré qu'un traitement intensif des métastases améliore la survie globale. Dans les métastases hépatiques réséquées chirurgicalement, le taux de survie globale à 5 ans des patients atteints d'un cancer colorectal varie de 50 % à 60 %. Cependant, dans certains cas, de nombreux patients présentant des métastases ne peuvent pas être traités chirurgicalement en raison de la taille et de la localisation de la tumeur, et la radiothérapie palliative peut être utilisée non seulement comme alternative à la chirurgie, mais également comme traitement complémentaire. De plus, la radiothérapie peut éliminer les lésions résiduelles ou les marges positives après résection chirurgicale et réduire le risque de récidive locale. En outre, il a été démontré que la radiothérapie active le système immunitaire et que l’immunomodulation par radiothérapie est liée à la dose et à la segmentation. Des études in vitro ont montré qu'une seule dose élevée (10 Gy) est plus susceptible d'induire des dommages à l'ADN cellulaire, de produire des néoantigènes tumoraux et d'activer la voie de la rapamycine, qui accélère la dégradation et la présentation des protéines, qu'une seule faible dose de rayonnement. Les expositions à des doses élevées ont tendance à induire l’expression ou la libération de molécules immunogènes associées à la mort cellulaire. Par rapport à une irradiation unique à haute dose, la radiothérapie multiple à forte dose est plus susceptible d'induire des effets immunitaires systémiques. Plusieurs études animales ont montré qu'une irradiation fortement divisée de 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F et 5Gy×4F est plus susceptible d'induire une inhibition de la croissance tumorale dans les zones non irradiées. L’analyse des ganglions lymphatiques drainant la tumeur a révélé que 5Gy×3F était plus susceptible de stimuler l’activation des cellules immunitaires que 15Gy×1F. Étant donné que les lymphocytes T sont très sensibles aux radiations, une radiothérapie fortement fractionnée est plus favorable à la protection des lymphocytes.

En résumé, pour les patients atteints d'un cancer colorectal avancé, cette étude propose d'utiliser une association de trois médicaments : trifluorouracile tépidopyrimidine, bevacizumab et sindilizumab. Pour les patients répondant aux indications de la radiothérapie, cette étude propose d'associer la radiothérapie palliative de la lésion à la trithérapie. Et d'explorer l'efficacité et la sécurité du nouveau schéma thérapeutique d'association chez ce type de patients.