Chemioterapia orale, terapia mirata e immunoterapia con/senza radioterapia come terapia di terza o ultima linea per il cancro colorettale MSS/pMMR avanzato

Il cancro del colon-retto è tra i primi tre in termini di incidenza e mortalità per tumori nel mondo e rappresenta un carico importante sui servizi medici e sanitari globali e cinesi. In Cina, circa il 60% dei pazienti si trova in uno stadio relativamente avanzato al momento della diagnosi e il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è inferiore al 15%, il che rappresenta una seria minaccia per la sicurezza della vita delle persone. Il trattamento del cancro colorettale metastatico avanzato che comprende la chemioterapia, comprendente principalmente farmaci a base di oxaliplatino, irinotecan e 5-fluorouracile, e la terapia mirata, comprendente principalmente farmaci anti-EGFR e anti-vascolari, ha portato ad un significativo prolungamento della sopravvivenza globale dei pazienti con cancro del colon-retto avanzato, fino a circa 30 mesi.

In termini di regimi chemioterapici per il cancro del colon-retto avanzato, i regimi chemioterapici a base di oxaliplatino e irinotecan sono reciproci di prima e seconda linea e di terza linea e oltre dopo il fallimento, ci sono alcune opzioni limitate disponibili, ma ci sono evidenti limitazioni. Le terapie mirate ai TKI anti-VEGFR come regorafenib e furaquintinib, sebbene siano tra le opzioni terapeutiche comunemente disponibili per il trattamento di terza linea del cancro del colon-retto avanzato, hanno tassi di efficacia molto limitati, tutti inferiori al 5%, e il tempo di sopravvivenza dei pazienti è stato prolungato entro solo 1-2 mesi molto limitati. Gli studi degli ultimi due anni hanno dimostrato che la combinazione dell’immunoterapia con un TKI anti-VEGFR può migliorare ulteriormente l’efficacia e lo studio REGONIVO ha valutato l’efficacia e la sicurezza di regorafenib rispetto a nabumab in pazienti con cancro del colon-retto in stadio avanzato e ha ottenuto un ORR fino a 36. %. Tuttavia, i successivi studi clinici non sono riusciti a ottenere risultati così favorevoli e si ipotizza che ciò possa essere correlato alla piccola percentuale di metastasi epatiche nei pazienti arruolati in questo studio. Diversi studi clinici hanno dimostrato che i TKI anti-VEGFR combinati con l’anticorpo monoclonale PD-1 hanno un tasso di efficacia del 10%-20%, che è ancora molto limitato e devono essere determinate strategie terapeutiche più efficaci.

La trifluridina-tipirimidina è un nuovo farmaco chemioterapico citotossico orale. La trifluridina tepipiridina è costituita da FTD e TPI, FTD può sostituire la timina nel DNA a doppio filamento per svolgere un effetto antitumorale, mentre TPI può inibire l'attività della timidina fosforilasi, prevenire la degradazione dell'FTD per mantenere una concentrazione ematica sufficiente per svolgere un ruolo di potenziamento. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 umanizzato ricombinante, che può neutralizzare efficacemente il fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF) e inibire il suo legame al recettore, inibendone così gli effetti biologici e ottenendo l'effetto di inibire l'angiogenesi tumorale. Bevacizumab in combinazione con la chemioterapia è attualmente utilizzato in più linee di trattamento per il cancro del colon-retto avanzato. La trifluridina tepicillina combinata con bevacizumab può migliorare adeguatamente il tempo di sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro del colon-retto, Pfeiffer et al. condotto uno studio clinico di fase II ha dimostrato che la trifluridina tepicillina combinata con bevacizumab ha prolungato significativamente la sopravvivenza dei pazienti rispetto alla trifluridina tepicillina come agente singolo, ma il tempo di sopravvivenza del gruppo in combinazione era ancora limitato, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di soli 4,6 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di soli 9,6 mesi. La sopravvivenza globale mediana è stata di soli 9,4 mesi, un dato che necessita ancora di ulteriori miglioramenti.

Le sedi più comuni delle metastasi colorettali metastatiche sono rispettivamente il fegato, il polmone e le ossa e alcuni studi hanno scoperto che il trattamento intensivo delle metastasi migliora la sopravvivenza globale. Nelle metastasi epatiche resecate chirurgicamente, il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni per i pazienti affetti da cancro del colon-retto varia dal 50% al 60%. Tuttavia, in alcuni casi, molti pazienti con metastasi non possono essere trattati chirurgicamente a causa delle dimensioni e della posizione del tumore, e la radioterapia palliativa può essere utilizzata non solo come alternativa alla chirurgia, ma anche come trattamento complementare. Inoltre, la radioterapia può eliminare lesioni residue o margini positivi dopo la resezione chirurgica e ridurre il rischio di recidiva locale. Inoltre, è stato dimostrato che la radioterapia attiva il sistema immunitario e l'immunomodulazione mediante radioterapia è correlata alla dose e alla segmentazione. Studi in vitro hanno dimostrato che una singola dose elevata (10Gy) ha maggiori probabilità di indurre danni al DNA cellulare e produrre neoantigeni tumorali e di attivare la via della rapamicina, che accelera la degradazione e la presentazione delle proteine, rispetto a una singola dose bassa di radiazioni. Le esposizioni ad alte dosi tendono a indurre l’espressione o il rilascio di molecole immunogeniche associate alla morte delle cellule. Rispetto alla singola irradiazione ad alte dosi, la radioterapia multipla ad alta suddivisione ha maggiori probabilità di indurre effetti immunitari sistemici. Diversi studi sugli animali hanno scoperto che l’irradiazione altamente divisa di 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F e 5Gy×4F ha maggiori probabilità di indurre l’inibizione della crescita tumorale nelle aree non irradiate. L’analisi dei linfonodi drenanti il ​​tumore ha rivelato che 5Gy×3F aveva maggiori probabilità di stimolare l’attivazione delle cellule immunitarie rispetto a 15Gy×1F. Dato che le cellule T sono molto sensibili alle radiazioni, la radioterapia frazionata su larga scala è più favorevole per la protezione dei linfociti.

In sintesi, per i pazienti con cancro del colon-retto avanzato, questo studio propone di utilizzare una combinazione di tre farmaci: trifluorouracile tepidopirimidina, bevacizumab e sindilizumab. Per i pazienti che soddisfano le indicazioni per la radioterapia, questo studio propone di combinare la radioterapia palliativa della lesione con il trattamento con tre farmaci. E per esplorare l’efficacia e la sicurezza del nuovo regime di combinazione in questo tipo di pazienti.