Oral kemoterapi, målrettet terapi og immunterapi med/uden strålebehandling som 3. eller senere behandling for avanceret MSS/pMMR kolorektal cancer

Kolorektal cancer er blandt de tre bedste med hensyn til forekomst og dødelighed af tumorer i verden, og det er en stor belastning for den globale og Kinas medicinske og sundhedsmæssige tjenester. I Kina er omkring 60 % af patienterne i et relativt fremskredent stadium på diagnosetidspunktet, og den samlede 5-årige overlevelsesrate er mindre end 15 %, hvilket er en alvorlig trussel mod folks livssikkerhed. Behandlingen af ​​fremskreden metastatisk kolorektal cancer, som består af kemoterapi, hovedsageligt inklusive oxaliplatin, irinotecan og 5-fluorouracil-lægemidler, og målterapi, hovedsageligt inklusive anti-EGFR og anti-vaskulære lægemidler, har ført til en betydelig forlængelse af patienternes samlede overlevelse med fremskreden tyktarmskræft, op til omkring 30 måneder.

Med hensyn til kemoterapiregimerne til fremskreden kolorektal cancer, er oxaliplatin- og irinotecanbaserede kemoterapiregimer gensidige første og anden linje, og tredje linje og derover efter fiasko, er der nogle begrænsede muligheder tilgængelige, men der er åbenlyse begrænsninger. Anti-VEGFR TKI-målrettede terapier såsom regorafenib og furaquintinib, selv om de er blandt de almindeligt tilgængelige behandlingsmuligheder for tredjelinjebehandling af fremskreden tyktarmskræft, har meget begrænsede effektivitetsrater, alle mindre end 5 %, og patienternes overlevelsestid er blevet forlænget med kun meget begrænset 1-2 måneder. Undersøgelser i de sidste to år har fundet ud af, at kombination af immunterapi med en anti-VEGFR TKI yderligere kan forbedre effektiviteten, og REGONIVO-studiet vurderede effektiviteten og sikkerheden af ​​regorafenib versus nabumab hos patienter med fremskreden kolorektal cancer og opnåede en ORR på op til 36 %. Efterfølgende kliniske undersøgelser kunne dog ikke opnå så gunstige resultater, og det antages, at dette kan være relateret til den lille procentdel af levermetastaser hos patienterne inkluderet i denne undersøgelse. Adskillige kliniske undersøgelser har vist, at anti-VEGFR TKI'er kombineret med PD-1 monoklonalt antistof har en effektivitetsrate på 10%-20%, hvilket stadig er meget begrænset, og mere effektive terapeutiske strategier skal bestemmes.

Trifluridin-tipyrimidin er et nyt oralt cytotoksisk kemoterapilægemiddel. Trifluridine tepipiridin består af FTD og TPI, FTD kan erstatte thymin i DNA'et dobbeltstrenget for at spille en anti-tumor effekt, mens TPI kan hæmme thymidin phosphorylase aktivitet, forhindre FTD nedbrydning for at opretholde tilstrækkelig blodkoncentration til at spille en potentierende rolle. Bevacizumab er et rekombinant humaniseret immunoglobulin G1 monoklonalt antistof, som effektivt kan neutralisere den vaskulære endotelcellevækstfaktor (VEGF) og hæmme dens binding til receptoren og dermed hæmme dens biologiske virkninger og opnå effekten af ​​hæmning af tumorangiogenese. Bevacizumab i kombination med kemoterapi anvendes i øjeblikket i flere behandlingslinjer for fremskreden kolorektal cancer. Trifluridine tepicillin kombineret med bevacizumab kan passende forbedre overlevelsestiden for kolorektal cancerpatienter, Pfeiffer et al. gennemførte et fase II klinisk forsøg viste, at trifluridine tepicillin kombineret med bevacizumab signifikant forlængede patienternes overlevelse sammenlignet med enkeltstof trifluridine tepicillin, men overlevelsestiden for kombinationsgruppen var stadig begrænset, med den mediane progressionsfri overlevelse på kun 4,6 måneder, og den gennemsnitlige samlede overlevelse var kun 9,6 måneder. Den gennemsnitlige samlede overlevelse var kun 9,4 måneder, hvilket stadig skal forbedres yderligere.

De mest almindelige steder for metastatiske kolorektale metastaser er henholdsvis lever, lunge og knogler, og nogle undersøgelser har fundet ud af, at intensiv behandling af metastaser forbedrer den samlede overlevelse. I kirurgisk resekerede levermetastaser varierer den 5-årige samlede overlevelsesrate for kolorektal cancerpatienter fra 50 % til 60 %. Men i nogle tilfælde kan mange patienter med metastaser ikke behandles med kirurgi på grund af tumorens størrelse og placering, og palliativ strålebehandling kan ikke kun bruges som et alternativ til operation, men også som en komplementær behandling. Derudover kan strålebehandling eliminere resterende læsioner eller positive marginer efter kirurgisk resektion og reducere risikoen for lokalt tilbagefald. Desuden har strålebehandling vist sig at aktivere immunsystemet, og immunmoduleringen ved strålebehandling er relateret til dosis og segmentering. In vitro undersøgelser har vist, at en enkelt høj dosis (10Gy) er mere tilbøjelig til at inducere cellulær DNA-skade og producere tumor neoantigener og aktivere rapamycin-vejen, som accelererer proteinnedbrydning og præsentation, end en enkelt lav dosis stråling. Højdosis eksponeringer har en tendens til at inducere ekspression eller frigivelse af immunogene celledødsassocierede molekyler. Sammenlignet med enkelt højdosis bestråling er multipel højopdelt strålebehandling mere tilbøjelig til at inducere systemiske immuneffekter. Adskillige dyreforsøg har fundet, at højopdelt bestråling af 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F og 5Gy×4F er mere tilbøjelige til at inducere tumorvækstinhibering i ikke-bestrålede områder. Analyse af tumor-drænende lymfeknuder viste, at 5Gy×3F var mere tilbøjelige til at stimulere immuncelleaktivering end 15Gy×1F. I betragtning af at T-celler er meget følsomme over for stråling, er stor fraktioneret strålebehandling mere gunstig for lymfocytbeskyttelse.

Sammenfattende, for patienter med fremskreden kolorektal cancer, foreslår denne undersøgelse at bruge en kombination af tre lægemidler af trifluorouracil tepidopyrimidin, bevacizumab og sindilizumab. For patienter, der opfylder indikationerne for strålebehandling, foreslår denne undersøgelse at kombinere palliativ strålebehandling af læsionen med behandling med tre lægemidler. Og for at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​det nye kombinationsregime hos denne type patienter.