Quimioterapia oral, terapia direcionada e imunoterapia com/sem radioterapia como terapia de terceira ou última linha para câncer colorretal MSS/pMMR avançado

O câncer colorretal está entre os três primeiros em termos de incidência e mortalidade de tumores no mundo e representa um grande fardo para os serviços médicos e de saúde do mundo e da China. Na China, cerca de 60% dos pacientes estão em estágio relativamente avançado no momento do diagnóstico, e a taxa de sobrevida global em 5 anos é inferior a 15%, o que representa uma séria ameaça à segurança da vida das pessoas. O tratamento do câncer colorretal metastático avançado, que compreende quimioterapia, incluindo principalmente medicamentos com oxaliplatina, irinotecano e 5-fluorouracil, e terapia alvo, incluindo principalmente medicamentos anti-EGFR e antivasculares, levou a um prolongamento significativo da sobrevida global dos pacientes. com câncer colorretal avançado, até cerca de 30 meses.

Em termos de regimes de quimioterapia para câncer colorretal avançado, os regimes de quimioterapia baseados em oxaliplatina e irinotecano são mútuos de primeira e segunda linha, e de terceira linha e superiores após falha, existem algumas opções limitadas disponíveis, mas há limitações óbvias. As terapias anti-VEGFR TKI direcionadas, como regorafenibe e furaquintinibe, embora estejam entre as opções de tratamento comumente disponíveis para o tratamento de terceira linha do câncer colorretal avançado, têm taxas de eficácia muito limitadas, todas inferiores a 5%, e o tempo de sobrevivência dos pacientes tem sido prolongado por apenas 1-2 meses muito limitados. Estudos nos últimos dois anos descobriram que a combinação de imunoterapia com um TKI anti-VEGFR pode melhorar ainda mais a eficácia, e o estudo REGONIVO avaliou a eficácia e segurança de regorafenibe versus nabumabe em pacientes com câncer colorretal avançado e alcançou uma ORR de até 36 %. No entanto, os estudos clínicos subsequentes não conseguiram alcançar resultados tão favoráveis, e levanta-se a hipótese de que isto possa estar relacionado com a pequena percentagem de metástases hepáticas nos pacientes incluídos neste estudo. Vários estudos clínicos demonstraram que os TKIs anti-VEGFR combinados com o anticorpo monoclonal PD-1 têm uma taxa de eficácia de 10% a 20%, o que ainda é muito limitado, e estratégias terapêuticas mais eficazes precisam ser determinadas.

Trifluridina-tipirimidina é um novo medicamento quimioterápico citotóxico oral. A trifluridina tepipiridina consiste em FTD e TPI, a FTD pode substituir a timina na fita dupla de DNA para desempenhar um efeito antitumoral, enquanto a TPI pode inibir a atividade da timidina fosforilase, prevenir a degradação da FTD para manter a concentração sanguínea suficiente para desempenhar um papel potencializador. Bevacizumab é um anticorpo monoclonal imunoglobulina G1 humanizado recombinante, que pode efetivamente neutralizar o fator de crescimento de células endoteliais vasculares (VEGF) e inibir sua ligação ao receptor, inibindo assim seus efeitos biológicos e alcançando o efeito de inibir a angiogênese tumoral. Bevacizumabe em combinação com quimioterapia é atualmente usado em múltiplas linhas de tratamento para câncer colorretal avançado. A trifluridina tepicilina combinada com bevacizumab pode melhorar adequadamente o tempo de sobrevivência de pacientes com câncer colorretal, Pfeiffer et al. conduziram um ensaio clínico de fase II mostraram que a trifluridina tepicilina combinada com bevacizumabe prolongou significativamente a sobrevida dos pacientes em comparação com o agente único trifluridina tepicilina, mas o tempo de sobrevivência do grupo de combinação ainda foi limitado, com a sobrevida livre de progressão mediana de apenas 4,6 meses, e a sobrevida global mediana foi de apenas 9,6 meses. A sobrevida global mediana foi de apenas 9,4 meses, o que ainda precisa de melhorias adicionais.

Os locais mais comuns de metástases colorretais metastáticas são fígado, pulmão e osso, respectivamente, e alguns estudos descobriram que o tratamento intensivo de metástases melhora a sobrevida global. Nas metástases hepáticas ressecadas cirurgicamente, a taxa de sobrevida global em 5 anos para pacientes com câncer colorretal varia de 50% a 60%. Porém, em alguns casos, muitos pacientes com metástases não podem ser tratados com cirurgia devido ao tamanho e localização do tumor, e a radioterapia paliativa pode ser utilizada não apenas como alternativa à cirurgia, mas também como tratamento complementar. Além disso, a radioterapia pode eliminar lesões residuais ou margens positivas após a ressecção cirúrgica e reduzir o risco de recorrência local. Além disso, foi demonstrado que a radioterapia ativa o sistema imunológico, e a imunomodulação pela radioterapia está relacionada à dose e à segmentação. Estudos in vitro demonstraram que uma dose única elevada (10Gy) tem maior probabilidade de induzir danos no ADN celular e produzir neoantigénios tumorais, e de activar a via da rapamicina, que acelera a degradação e apresentação de proteínas, do que uma única dose baixa de radiação. Exposições a altas doses tendem a induzir a expressão ou liberação de moléculas imunogênicas associadas à morte celular. Em comparação com a irradiação única em altas doses, a radioterapia múltipla e altamente dividida tem maior probabilidade de induzir efeitos imunológicos sistêmicos. Vários estudos em animais descobriram que a irradiação altamente dividida de 8Gy×3F, 6Gy×5F, 5Gy×3F e 5Gy×4F tem maior probabilidade de induzir a inibição do crescimento tumoral em áreas não irradiadas. A análise dos gânglios linfáticos de drenagem tumoral revelou que 5Gy×3F tinha maior probabilidade de estimular a ativação de células imunológicas do que 15Gy×1F. Dado que as células T são muito sensíveis à radiação, a radioterapia fracionada grande é mais favorável para a proteção dos linfócitos.

Em resumo, para pacientes com câncer colorretal avançado, este estudo propõe o uso de uma combinação de três medicamentos de trifluorouracil tepidopirimidina, bevacizumabe e sindilizumabe. Para os pacientes que atendem às indicações de radioterapia, este estudo propõe combinar a radioterapia paliativa da lesão com o tratamento triplo medicamentoso. E explorar a eficácia e segurança do novo regime combinado neste tipo de pacientes.