식도위암 평가에서 휘발성 바이오마커의 증강 반응 (AROMA2) (AROMA2)

식도 위암 조기 발견: 임상적 도전

식도 위암의 조기 발견은 여전히 충족되지 않은 임상적 필요로 남아 있습니다. 영국 및 기타 많은 서구 국가에서의 발생률은 최근 몇 년 동안 극적으로 증가했습니다. 진단의 어려움은 주로 비특이적인 초기 증상의 특성으로 인한 것으로, 이는 양성 위장관 질환과 중복되며, 내시경과 같은 현재 진단 경로의 자원 집약적이고 침습적인 특성과 함께 있습니다. 보다 긴급한 조사를 촉진하는 소위 '경고' 증상은 종종 치료가 제한된 진행성 질환과 관련이 있습니다. 결과적으로, 영국에서 식도 위암의 5년 생존율은 15-20%로 유럽에서 가장 낮은 수준 중 하나인 매우 낮은 수준을 유지하고 있습니다. 조기 발견은 효과적인 개입의 최선의 기회를 제공하며, 최소 침습적 치료 및 수술적 절차를 통해 85% 이상의 생존율을 이끌어낼 수 있습니다.

호기 중에 배출되는 작은 분자인 휘발성 유기 화합물(VOCs)이 암 검출을 위한 비침습적 바이오마커로서 호기 검사 형태로 유망하다는 증거가 점점 늘어나고 있습니다. 우리의 연구는 VOCs가 암 세포와 종양 관련 미생물군집 모두에 의해 생성된다는 것을 시사합니다. VOC 생성으로 이어지는 경로에 대한 우리의 이해는 특정 영양소를 사용하여 호기 검사를 강화하여 휘발성 마커의 생산을 증가시키고 검사의 정확도를 향상시킬 것을 제안할 수 있게 합니다.

우리는 식도 위암 진단을 위한 호기 검사를 개발했으며, 휘발성 바이오마커 발견으로 시작하여 80%의 민감도와 81%의 특이도를 보인 다기관 NIHR 지원 임상 연구로 진행했습니다. 식도 위암에서 VOC의 기원을 탐구하기 위해, 우리는 전신 마취 중 위장관, 기도 및 혼합 호기에서 VOC의 구획 측정을 가능하게 하는 생체 내 인간 모델을 개발했습니다. 암 환자의 혼합 호기와 기관지 호기 모두에서 비슷한 수준의 휘발성 지방산은 이러한 VOC의 주요 근원이 폐이며, 아마도 전신 순환을 통해 호기로 들어갈 것임을 시사합니다.

이와 함께 우리는 ISO 인증 표준을 준수하는 고처리량 호기 분석 플랫폼을 사용한 VOC 분석을 위한 표준 운영 절차를 개발했습니다. 우리의 검증된 방법론은 확립된 품질 보증 및 관리 절차와 함께 1.25 ng/L의 VOC 정량 한계를 가지고 있습니다.

AROMA 프로그램은 암 유래 VOC 생산을 뒷받침하는 경로를 이해하기 위한 포괄적인 계획입니다. 탐지 장비의 민감도 향상에만 초점을 맞추는 대신, 우리가 제안하는 해결책은 간단한 영양소를 도입하여 VOC 생산을 강화하는 것을 포함합니다. 이러한 영양소는 암 세포 및 암 관련 미생물군집에 의해 빠르게 대사되어 암 특이적 VOC 생산을 강화할 것으로 예상됩니다. 이러한 VOC 경로를 활용하여 우리는 임상적으로 허용 가능한 민감도와 특이도를 가진 식도 위암 호기 검사를 개발할 것입니다. 원리 증명 연구(AMNED; REC Ref:18/LO/0078)에서 최적화 실험을 수행한 후, 우리는 포도당, 글리세롤, 아미노산 및 철로 구성된 경구 자극 음료(OSD)를 개발했습니다. 식도 위암 환자(n=30)와 대조군(n=30)의 호기는 OSD 섭취 후 30분 간격으로 2시간 동안 수집되었습니다. 최고 VOC 반응은 다양했지만 섭취 후 1시간 이내에 발생했습니다. 우리는 또한 동일한 영양소 기질을 사용하여 식도 위암 관련 박테리아에 의한 VOC 생산을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다.

AROMA1 연구(n=648)에서는 OSD로 강화된 호기 검사를 기반으로 한 암 탐지 모델이 개발되었습니다. AROMA 바이오리소스(n=335)는 VOC 기원으로 이어지는 경로를 이해하기 위해 암 및 비암 환자의 조직으로 구성된 포괄적인 바이오리소스를 확립했습니다.

AROMA2의 근거

AROMA2 연구는 이 프로그램의 중요한 다음 단계입니다. AROMA2는 다기관 삼중 맹검 임상 시험에서 호기 검사를 테스트하여 상부 위장관(GI) 암 경로로 의뢰된 환자에서의 민감도와 특이도를 평가할 것입니다. 이러한 환자들은 상부 위장관 암을 시사하는 증상을 보이지만 진단이 알려지지 않은 상태입니다. 이것은 실제 임상 환경에서 호기 검사의 필수적인 검증을 제공하여 임상적 맥락에서 검사의 진단 정확도를 확립할 것입니다.

방법

상부 위장관 암이 의심되는 최소 5400명의 개인이 20개 이상의 센터에서 모집될 것이며, 이들은 1차 진료에서 상부 위장관 암 경로를 통해 의뢰됩니다. 목표는 완전한 데이터 세트(신뢰할 수 있는 호기 데이터 및 참조 검사 결과)를 가진 216명의 암 환자와 5184명의 대조군을 확보하는 것입니다. 경구 자극 음료(OSD) 전후의 호기 샘플은 열 탈착 튜브에 수집되어 가스 크로마토그래피-질량 분석법(GC-MS)을 사용하여 분석될 것입니다. 암을 탐지하기 위한 호기 검사의 진단 정확도가 테스트될 것입니다.

예상되는 영향 및 확산: 비침습적 호기 검사는 상부 위장관 암의 조기 및 정확한 발견을 통해 직접적인 환자 이익을 제공할 것이며, 더 높은 환자 수용도를 가져올 것입니다. 시기적절한 의뢰를 보장하는 것은 치료적 치료와 개선된 장기 생존으로 이어질 것입니다. 결과는 학회 발표, 출판물, 지역 공공 자문 그룹(PAG), 자선 단체, 지역 연구 웹사이트 및 소셜 미디어를 통해 확산될 것입니다.