RISPOSTA AUMENTATA DEI BIOMARCATORI VOLATILI NELLA VALUTAZIONE DEL CANCRO ESOFAGOGASTRICO (AROMA2) (AROMA2)

Rilevamento Precoce del Cancro Esofagogastrico: Una Sfida Clinica

Il rilevamento del cancro esofagogastrico in uno stadio iniziale rimane un bisogno clinico insoddisfatto. La sua incidenza nel Regno Unito e in molti altri paesi occidentali è aumentata notevolmente negli ultimi anni. Le difficoltà nella diagnosi sono attribuibili alla natura largamente aspecifica dei suoi sintomi iniziali, che si sovrappongono a condizioni gastrointestinali benigne, insieme alla natura ad alta intensità di risorse e invasiva degli attuali percorsi diagnostici come l'endoscopia. I cosiddetti sintomi 'campanello d'allarme' che richiedono un'indagine più urgente sono spesso associati a una malattia avanzata dove i trattamenti curativi sono limitati. Di conseguenza, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per il cancro esofagogastrico nel Regno Unito rimane angosciosamente basso al 15-20%, uno dei più poveri in Europa. Il rilevamento precoce offre la migliore possibilità per un intervento efficace, dove trattamenti minimamente invasivi e procedure chirurgiche possono portare a tassi di sopravvivenza superiori all'85%.

C'è un crescente corpus di prove che i composti organici volatili (VOC), che sono piccole molecole esalate nel respiro, promettono come biomarcatori non invasivi per il rilevamento del cancro sotto forma di un test del respiro. Il nostro lavoro suggerisce che i VOC sono prodotti sia dalle cellule tumorali che dal microbioma associato al tumore. La nostra comprensione dei percorsi che portano alla produzione di VOC ci permette di proporre un potenziamento del test del respiro utilizzando alcuni nutrienti per aumentare la produzione di marcatori volatili e migliorare l'accuratezza del test.

Abbiamo sviluppato un test del respiro per diagnosticare il cancro esofagogastrico, partendo dalla scoperta di biomarcatori volatili e progredendo verso uno studio clinico multicentrico finanziato dal NIHR che ha dimostrato una sensibilità dell'80% e una specificità dell'81%. Per esplorare l'origine dei VOC nel cancro esofagogastrico, abbiamo sviluppato un modello umano in vivo che ha permesso la misurazione compartimentale dei VOC dal tratto gastrointestinale, dalle vie aeree e dal respiro misto durante l'anestesia generale. I livelli comparabili di acidi grassi volatili sia nel respiro misto che bronchiale dei pazienti con cancro suggeriscono che la fonte primaria di questi VOC sono i polmoni, che probabilmente entrano nel respiro attraverso la circolazione sistemica.

Insieme a questo, abbiamo sviluppato procedure operative standardizzate per l'analisi dei VOC con una piattaforma per l'analisi ad alto rendimento del respiro conforme agli standard di accreditamento ISO. La nostra metodologia validata ha un limite di quantificazione dei VOC di 1,25 ng/L con procedure di garanzia e controllo qualità stabilite.

Il programma AROMA è un'iniziativa completa volta a comprendere i percorsi che sottostanno alla produzione di VOC derivati dal cancro. Invece di concentrarsi solo sul miglioramento della sensibilità delle apparecchiature di rilevamento, la nostra soluzione proposta prevede di aumentare la produzione di VOC introducendo nutrienti semplici. Questi nutrienti dovrebbero essere metabolizzati rapidamente dalle cellule tumorali e dal microbioma associato al cancro per aumentare la produzione di VOC specifici del cancro. Sfruttando questi percorsi VOC, svilupperemo un test del respiro per il cancro esofagogastrico che abbia una sensibilità e specificità clinicamente accettabili. Dopo aver condotto esperimenti di ottimizzazione in uno studio di prova di principio (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), abbiamo sviluppato una bevanda stimolante orale (OSD) composta da glucosio, glicerolo, aminoacidi e ferro. Il respiro di pazienti con cancro esofagogastrico (n=30) e controlli (n=30) è stato raccolto per 2 ore a intervalli di 30 minuti dopo aver consumato l'OSD. La risposta massima dei VOC variava ma si verificava entro un'ora dal consumo. Abbiamo anche dimostrato che la produzione di VOC da parte dei batteri associati al cancro esofagogastrico potrebbe essere potenziata utilizzando gli stessi substrati nutritivi.

Nello studio AROMA1 (n=648), è stato sviluppato un modello di rilevamento del cancro basato su un test del respiro, potenziato da un OSD. La Biobanca AROMA (n=335) ha stabilito una biobanca completa di tessuti di pazienti con e senza cancro per comprendere i percorsi che portano all'origine dei VOC.

Giustificazione per AROMA2

Lo studio AROMA2 è un passo fondamentale successivo in questo programma. AROMA2 testerà il test del respiro in una sperimentazione clinica multicentrica in triplo cieco, valutandone la sensibilità e specificità in pazienti indirizzati al percorso del cancro del tratto gastrointestinale superiore (GI). Questi pazienti presentano sintomi suggestivi di cancro del tratto GI superiore ma hanno una diagnosi sconosciuta. Fornirà una validazione essenziale del test del respiro in un contesto clinico reale, per stabilire l'accuratezza diagnostica del test in un contesto clinico.

Metodi

Almeno 5400 individui con sospetto cancro del tratto GI superiore, indirizzati dall'assistenza primaria lungo i percorsi del cancro gastrointestinale superiore, saranno reclutati da oltre 20 centri. L'obiettivo è avere 216 cancri e 5184 controlli con un set di dati completo (dati respiratori affidabili e risultati del test di riferimento). Campioni di respiro, prima e dopo una bevanda stimolante orale (OSD), saranno raccolti su tubi di desorbimento termico che saranno analizzati utilizzando gascromatografia-spettrometria di massa (GC-MS). Sarà testata l'accuratezza diagnostica del test del respiro per rilevare il cancro.

Impatto previsto e diffusione: Il test del respiro non invasivo fornirà un beneficio diretto ai pazienti attraverso un rilevamento precoce e accurato dei cancri del tratto GI superiore, insieme a una maggiore accettabilità da parte dei pazienti. Garantire un rinvio tempestivo si tradurrà in un trattamento curativo e in un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine. I risultati saranno diffusi tramite presentazioni a conferenze, pubblicazioni, il gruppo consultivo pubblico locale (PAG), associazioni di beneficenza, il sito web di ricerca locale e i social media.