RESPUESTA AUMENTADA DE BIOMARCADORES VOLÁTILES EN LA EVALUACIÓN DEL CÁNCER ESOFAGOGASTRICO (AROMA2) (AROMA2)

Detección Temprana del Cáncer Esofagogástrico: Un Desafío Clínico

La detección del cáncer esofagogástrico en una etapa temprana sigue siendo una necesidad clínica no satisfecha. Su incidencia en el Reino Unido y muchos otros países occidentales ha aumentado drásticamente en los últimos años. Los desafíos en el diagnóstico se atribuyen a la naturaleza en gran medida inespecífica de sus síntomas tempranos, que se superponen con afecciones gastrointestinales benignas, junto con la naturaleza intensiva en recursos e invasiva de las vías de diagnóstico actuales, como la endoscopia. Los llamados síntomas de 'bandera roja' que impulsan una investigación más urgente a menudo se asocian con enfermedad avanzada, donde los tratamientos curativos son limitados. Como resultado, la tasa de supervivencia a cinco años para el cáncer esofagogástrico en el Reino Unido sigue siendo angustiosamente baja, del 15-20%, una de las más pobres de Europa. La detección temprana ofrece la mejor oportunidad para una intervención efectiva, donde los tratamientos mínimamente invasivos y los procedimientos quirúrgicos pueden conducir a tasas de supervivencia superiores al 85%.

Existe un creciente cuerpo de evidencia de que los compuestos orgánicos volátiles (COV), que son moléculas pequeñas exhaladas en el aliento, son prometedores como biomarcadores no invasivos para la detección del cáncer en forma de una prueba de aliento. Nuestro trabajo sugiere que los COV son producidos tanto por las células cancerosas como por el microbioma asociado al tumor. Nuestra comprensión de las vías que conducen a la producción de COV nos permite proponer la mejora de la prueba de aliento mediante el uso de ciertos nutrientes para aumentar la producción de marcadores volátiles y mejorar la precisión de las pruebas.

Hemos desarrollado una prueba de aliento para diagnosticar el cáncer esofagogástrico, comenzando con el descubrimiento de biomarcadores volátiles y avanzando a un estudio clínico multicéntrico financiado por el NIHR que demostró una sensibilidad del 80% y una especificidad del 81%. Para explorar el origen de los COV en el cáncer esofagogástrico, desarrollamos un modelo humano in vivo que permitió la medición compartimental de COV del tracto gastrointestinal, las vías respiratorias y el aliento mixto durante la anestesia general. Los niveles comparables de ácidos grasos volátiles tanto en el aliento mixto como en el bronquial de pacientes con cáncer sugieren que la fuente principal de estos COV son los pulmones, probablemente ingresando al aliento a través de la circulación sistémica.

Junto con esto, hemos desarrollado procedimientos operativos estandarizados para el análisis de COV con una plataforma para el análisis de aliento de alto rendimiento adherente a los estándares de acreditación ISO. Nuestra metodología validada tiene un límite de cuantificación de COV de 1,25 ng/L con procedimientos establecidos de garantía y control de calidad.

El programa AROMA es una iniciativa integral destinada a comprender las vías que sustentan la producción de COV derivados del cáncer. En lugar de centrarnos únicamente en mejorar la sensibilidad del equipo de detección, nuestra solución propuesta implica aumentar la producción de COV mediante la introducción de nutrientes simples. Se anticipa que estos nutrientes serán metabolizados rápidamente por las células cancerosas y el microbioma asociado al cáncer para aumentar la producción de COV específicos del cáncer. Al explotar estas vías de COV, desarrollaremos una prueba de aliento para el cáncer esofagogástrico que tenga una sensibilidad y especificidad clínicamente aceptables. Después de realizar experimentos de optimización en un estudio de prueba de principio (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), desarrollamos una bebida estimulante oral (BEO) compuesta de glucosa, glicerol, aminoácidos y hierro. El aliento de pacientes con cáncer esofagogástrico (n=30) y controles (n=30) se recogió durante 2 horas a intervalos de 30 minutos después de consumir la BEO. La respuesta máxima de COV varió pero ocurrió dentro de una hora después del consumo. También demostramos que la producción de COV por bacterias asociadas al cáncer esofagogástrico podría mejorarse utilizando los mismos sustratos nutritivos.

En el estudio AROMA1 (n=648), se desarrolló un modelo de detección de cáncer basado en una prueba de aliento, aumentado por una BEO. El Biorecurso AROMA (n=335) estableció un biorecurso integral de tejido de pacientes con cáncer y sin cáncer para comprender las vías que conducen al origen de los COV.

Justificación para AROMA2

El estudio AROMA2 es un paso fundamental siguiente en este programa. AROMA2 probará la prueba de aliento en un ensayo clínico multicéntrico triple ciego, evaluando su sensibilidad y especificidad en pacientes derivados a la vía de cáncer del tracto gastrointestinal (GI) superior. Estos pacientes presentan síntomas sugerentes de cáncer de GI superior pero tienen un diagnóstico desconocido. Proporcionará una validación esencial de la prueba de aliento en un entorno clínico del mundo real, para establecer la precisión diagnóstica de la prueba en un contexto clínico.

Métodos

Se reclutarán al menos 5400 individuos con sospecha de cáncer de GI superior, referidos desde atención primaria a lo largo de las vías de cáncer gastrointestinal superior, de más de 20 centros. El objetivo es tener 216 cánceres y 5184 controles con un conjunto de datos completo (datos de aliento confiables y resultados de la prueba de referencia). Se recogerán muestras de aliento, antes y después de una bebida estimulante oral (BEO), en tubos de desorción térmica que se analizarán mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS). Se probará la precisión diagnóstica de la prueba de aliento para detectar cáncer.

Impacto anticipado y difusión: La prueba de aliento no invasiva proporcionará un beneficio directo para el paciente a través de la detección temprana y precisa de los cánceres de GI superior, junto con una mayor aceptabilidad por parte del paciente. Asegurar una derivación oportuna se traducirá en tratamiento curativo y una supervivencia a largo plazo mejorada. Los resultados se difundirán a través de presentaciones en conferencias, publicaciones, el grupo de asesoramiento público local (PAG), organizaciones benéficas, el sitio web de investigación local y las redes sociales.