RÉPONSE AUGMENTÉE DES BIOMARQUEURS VOLATILS DANS L'ÉVALUATION DU CANCER ŒSOPHAGOGASTRIQUE (AROMA2) (AROMA2)

Détection précoce du cancer œsophago-gastrique : un défi clinique

La détection du cancer œsophago-gastrique à un stade précoce reste un besoin clinique non satisfait. Son incidence au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays occidentaux a considérablement augmenté ces dernières années. Les difficultés de diagnostic sont attribuables à la nature largement non spécifique de ses symptômes précoces, qui se chevauchent avec des affections gastro-intestinales bénignes, ainsi qu'à la nature intensive en ressources et invasive des voies de diagnostic actuelles telles que l'endoscopie. Les symptômes dits "drapeaux rouges" qui déclenchent des investigations plus urgentes sont souvent associés à une maladie avancée où les traitements curatifs sont limités. En conséquence, le taux de survie à cinq ans pour le cancer œsophago-gastrique au Royaume-Uni reste désespérément faible à 15-20 %, l'un des plus bas d'Europe. La détection précoce offre la meilleure chance d'intervention efficace, où les traitements et procédures chirurgicales peu invasifs peuvent conduire à des taux de survie supérieurs à 85 %.

De plus en plus de preuves indiquent que les composés organiques volatils (COV), qui sont de petites molécules exhalées dans l'haleine, sont prometteurs en tant que biomarqueurs non invasifs pour la détection du cancer sous la forme d'un test respiratoire. Nos travaux suggèrent que les COV sont produits à la fois par les cellules cancéreuses et le microbiome associé à la tumeur. Notre compréhension des voies conduisant à la production de COV nous permet de proposer d'augmenter le test respiratoire en utilisant certains nutriments pour augmenter la production de marqueurs volatils et améliorer la précision du test.

Nous avons développé un test respiratoire pour diagnostiquer le cancer œsophago-gastrique, en commençant par la découverte de biomarqueurs volatils et en progressant vers une étude clinique multicentrique financée par le NIHR qui a démontré une sensibilité de 80 % et une spécificité de 81 %. Pour explorer l'origine des COV dans le cancer œsophago-gastrique, nous avons développé un modèle humain in vivo qui a permis la mesure compartimentée des COV provenant du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires et de l'haleine mixte pendant l'anesthésie générale. Les niveaux comparables d'acides gras volatils à la fois dans l'haleine mixte et bronchiale des patients atteints de cancer suggèrent que la source principale de ces COV est les poumons, entrant probablement dans l'haleine par la circulation systémique.

Parallèlement, nous avons développé des procédures opératoires standardisées pour l'analyse des COV avec une plateforme d'analyse respiratoire à haut débit conforme aux normes d'accréditation ISO. Notre méthodologie validée a une limite de quantification des COV de 1,25 ng/L avec des procédures établies d'assurance et de contrôle de la qualité.

Le programme AROMA est une initiative complète visant à comprendre les voies sous-jacentes à la production de COV dérivés du cancer. Au lieu de se concentrer uniquement sur l'amélioration de la sensibilité des équipements de détection, notre solution proposée implique d'augmenter la production de COV en introduisant des nutriments simples. Ces nutriments sont anticipés être métabolisés rapidement par les cellules cancéreuses et le microbiome associé au cancer pour augmenter la production de COV spécifiques au cancer. En exploitant ces voies de COV, nous développerons un test respiratoire pour le cancer œsophago-gastrique qui a une sensibilité et une spécificité cliniquement acceptables. Après avoir mené des expériences d'optimisation dans une étude de preuve de principe (AMNED ; REC Ref : 18/LO/0078), nous avons développé une boisson stimulante orale (OSD) composée de glucose, de glycérol, d'acides aminés et de fer. L'haleine des patients atteints de cancer œsophago-gastrique (n=30) et des témoins (n=30) a été collectée pendant 2 heures à intervalles de 30 minutes après avoir consommé l'OSD. La réponse maximale des COV variait mais survenait dans l'heure suivant la consommation. Nous avons également montré que la production de COV par les bactéries associées au cancer œsophago-gastrique pouvait être améliorée en utilisant les mêmes substrats nutritifs.

Dans l'étude AROMA1 (n=648), un modèle de détection du cancer basé sur un test respiratoire, augmenté par une OSD, a été développé. La biobanque AROMA (n=335) a établi une biobanque complète de tissus de patients cancéreux et non cancéreux pour comprendre les voies conduisant à l'origine des COV.

Justification d'AROMA2

L'étude AROMA2 est une étape cruciale suivante dans ce programme. AROMA2 testera le test respiratoire dans un essai clinique multicentrique en triple aveugle, évaluant sa sensibilité et sa spécificité chez les patients orientés vers la voie de prise en charge du cancer du tube digestif supérieur. Ces patients présentent des symptômes suggérant un cancer du tube digestif supérieur mais ont un diagnostic inconnu. Elle fournira une validation essentielle du test respiratoire dans un contexte clinique réel, pour établir la précision diagnostique du test dans un contexte clinique.

Méthodes

Au moins 5400 individus avec suspicion de cancer du tube digestif supérieur, orientés depuis les soins primaires le long des voies de prise en charge du cancer gastro-intestinal supérieur, seront recrutés dans plus de 20 centres. L'objectif est d'avoir 216 cancers et 5184 témoins avec un ensemble de données complet (données respiratoires fiables et résultats du test de référence). Des échantillons d'haleine, avant et après une boisson stimulante orale (OSD), seront collectés sur des tubes de désorption thermique qui seront analysés par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS). La précision diagnostique du test respiratoire pour détecter le cancer sera testée.

Impact anticipé et diffusion : Le test respiratoire non invasif apportera un bénéfice direct aux patients grâce à une détection plus précoce et précise des cancers du tube digestif supérieur, ainsi qu'une meilleure acceptabilité par les patients. Assurer une orientation rapide se traduira par un traitement curatif et une amélioration de la survie à long terme. Les résultats seront diffusés via des présentations en conférence, des publications, le groupe consultatif public local (PAG), des associations caritatives, le site web de recherche local et les médias sociaux.