VERSTÄRKTE REAKTION FLÜCHTIGER BIOMARKER BEI DER BEWERTUNG VON ÖSOPHAGOGASTRIKALEM KREBS (AROMA2) (AROMA2)

Früherkennung von Ösophagogastralem Krebs: Eine klinische Herausforderung

Die Erkennung von ösophagogastralem Krebs in einem frühen Stadium bleibt ein ungedeckter klinischer Bedarf. Die Inzidenz in Großbritannien und vielen anderen westlichen Ländern ist in den letzten Jahren dramatisch angestiegen. Die Herausforderungen bei der Diagnose sind auf die weitgehend unspezifische Natur der frühen Symptome zurückzuführen, die sich mit gutartigen gastrointestinalen Erkrankungen überschneiden, sowie auf die ressourcenintensive und invasive Natur der derzeitigen diagnostischen Wege wie der Endoskopie. Die sogenannten 'Warnzeichen'-Symptome, die eine dringendere Untersuchung veranlassen, sind oft mit fortgeschrittener Erkrankung verbunden, bei der kurative Behandlungen begrenzt sind. Infolgedessen bleibt die Fünfjahresüberlebensrate für ösophagogastralen Krebs in Großbritannien beunruhigend niedrig bei 15-20%, eine der schlechtesten in Europa. Die Früherkennung bietet die beste Chance für eine wirksame Intervention, bei der minimalinvasive Behandlungen und chirurgische Eingriffe zu Überlebensraten von über 85% führen können.

Es gibt eine wachsende Anzahl von Belegen, dass flüchtige organische Verbindungen (VOCs), die kleine Moleküle sind, die im Atem ausgeatmet werden, vielversprechende nicht-invasive Biomarker für die Krebserkennung in Form eines Atemtests darstellen. Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass VOCs sowohl von Krebszellen als auch vom tumorassoziierten Mikrobiom produziert werden. Unser Verständnis der Wege, die zur VOC-Produktion führen, ermöglicht es uns, eine Verbesserung des Atemtests unter Verwendung bestimmter Nährstoffe vorzuschlagen, um die Produktion flüchtiger Marker zu erhöhen und die Genauigkeit der Tests zu verbessern.

Wir haben einen Atemtest zur Diagnose von ösophagogastralem Krebs entwickelt, beginnend mit der Entdeckung flüchtiger Biomarker und fortschreitend zu einer multizentrischen, vom NIHR finanzierten klinischen Studie, die eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 81% zeigte. Um den Ursprung von VOCs bei ösophagogastralem Krebs zu erforschen, entwickelten wir ein in-vivo-Humanmodell, das die kompartimentelle Messung von VOCs aus dem Magen-Darm-Trakt, den Atemwegen und dem Mischatem während der Vollnarkose ermöglichte. Die vergleichbaren Werte flüchtiger Fettsäuren sowohl im Misch- als auch im Bronchialatem von Krebspatienten deuten darauf hin, dass die primäre Quelle dieser VOCs die Lunge ist, die wahrscheinlich über den systemischen Kreislauf in den Atem gelangen.

Parallel dazu haben wir standardisierte Betriebsverfahren für die VOC-Analyse mit einer Plattform für den Hochdurchsatz-Atemanalysen entwickelt, die den ISO-Akkreditierungsstandards entspricht. Unsere validierte Methodik hat eine VOC-Quantifizierungsgrenze von 1,25 ng/L mit etablierten Qualitätssicherungs- und Kontrollverfahren.

Das AROMA-Programm ist eine umfassende Initiative, die darauf abzielt, die Wege zu verstehen, die der Krebs-VOC-Produktion zugrunde liegen. Statt sich nur auf die Verbesserung der Empfindlichkeit der Detektionsgeräte zu konzentrieren, umfasst unsere vorgeschlagene Lösung die Steigerung der VOC-Produktion durch die Einführung einfacher Nährstoffe. Es wird erwartet, dass diese Nährstoffe schnell von Krebszellen und dem krebsassoziierten Mikrobiom metabolisiert werden, um die krebsspezifische VOC-Produktion zu steigern. Durch die Nutzung dieser VOC-Wege werden wir einen Atemtest für ösophagogastralen Krebs entwickeln, der eine klinisch akzeptable Sensitivität und Spezifität aufweist. Nach der Durchführung von Optimierungsexperimenten in einer Machbarkeitsstudie (AMNED; REC Ref:18/LO/0078) entwickelten wir ein orales Stimulansgetränk (OSD), das aus Glukose, Glycerin, Aminosäuren und Eisen besteht. Der Atem von Patienten mit ösophagogastralem Krebs (n=30) und Kontrollen (n=30) wurde 2 Stunden lang in 30-minütigen Abständen nach dem Konsum des OSD gesammelt. Die Spitzen-VOC-Reaktion variierte, trat jedoch innerhalb einer Stunde nach dem Konsum auf. Wir zeigten auch, dass die VOC-Produktion durch ösophagogastrale Krebs-assoziierte Bakterien unter Verwendung derselben Nährstoffsubstrate gesteigert werden konnte.

In der AROMA1-Studie (n=648) wurde ein Krebserkennungsmodell entwickelt, das auf einem Atemtest basiert, der durch ein OSD verstärkt wurde. Die AROMA-Bioresource (n=335) etablierte eine umfassende Bioresource von Gewebe von Krebs- und Nicht-Krebspatienten, um die Wege zu verstehen, die zum VOC-Ursprung führen.

Begründung für AROMA2

Die AROMA2-Studie ist ein entscheidender nächster Schritt in diesem Programm. AROMA2 wird den Atemtest in einer multizentrischen, dreifach verblindeten klinischen Studie testen und seine Sensitivität und Spezifität bei Patienten bewerten, die auf den oberen Magen-Darm-Krebsweg überwiesen wurden. Diese Patienten weisen Symptome auf, die auf oberen Magen-Darm-Krebs hindeuten, haben jedoch eine unbekannte Diagnose. Sie wird eine wesentliche Validierung des Atemtests in einem realen klinischen Umfeld liefern, um die diagnostische Genauigkeit des Tests in einem klinischen Kontext zu etablieren.

Methoden

Mindestens 5400 Personen mit Verdacht auf oberen Magen-Darm-Krebs, die aus der Primärversorgung entlang der oberen Magen-Darm-Krebswege überwiesen wurden, werden aus 20+ Zentren rekrutiert. Das Ziel ist es, 216 Krebsfälle und 5184 Kontrollen mit vollständigem Datensatz (zuverlässige Atemdaten und Ergebnisse des Referenztests) zu haben. Atemproben, vor und nach einem oralen Stimulansgetränk (OSD), werden auf thermischen Desorptionsröhrchen gesammelt, die mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) analysiert werden. Die diagnostische Genauigkeit des Atemtests zur Krebserkennung wird getestet.

Erwartete Auswirkungen und Verbreitung: Der nicht-invasive Atemtest wird einen direkten Nutzen für Patienten durch eine frühere und genauere Erkennung von oberen Magen-Darm-Krebsarten sowie eine höhere Patientenzufriedenheit bieten. Eine rechtzeitige Überweisung sicherzustellen, wird zu kurativer Behandlung und verbessertem Langzeitüberleben führen. Die Ergebnisse werden über Konferenzpräsentationen, Veröffentlichungen, die lokale öffentliche Beratungsgruppe (PAG), Wohltätigkeitsorganisationen, die lokale Forschungswebsite und soziale Medien verbreitet.