RESPOSTA AUMENTADA DE BIOMARCADORES VOLÁTEIS NA AVALIAÇÃO DO CANCRO ESOFÁGOGÁSTRICO (AROMA2) (AROMA2)

Detecção Precoce do Cancro Esofagogástrico: Um Desafio Clínico

A detecção do cancro esofagogástrico numa fase precoce continua a ser uma necessidade clínica não satisfeita. A sua incidência no Reino Unido e em muitos outros países ocidentais aumentou drasticamente nos últimos anos. Os desafios no diagnóstico são atribuíveis à natureza em grande parte não específica dos seus sintomas iniciais, que se sobrepõem a condições gastrointestinais benignas, juntamente com a natureza intensiva em recursos e invasiva das vias de diagnóstico atuais, como a endoscopia. Os chamados sintomas de 'bandeira vermelha' que levam a uma investigação mais urgente estão frequentemente associados a doença avançada, onde os tratamentos curativos são limitados. Como resultado, a taxa de sobrevivência a cinco anos para o cancro esofagogástrico no Reino Unido continua a ser angustiantemente baixa, de 15-20%, uma das mais pobres da Europa. A detecção precoce oferece a melhor oportunidade para uma intervenção eficaz, onde tratamentos minimamente invasivos e procedimentos cirúrgicos podem levar a taxas de sobrevivência superiores a 85%.

Existe um corpo crescente de evidências de que os compostos orgânicos voláteis (COVs), que são pequenas moléculas exaladas na respiração, mostram potencial como biomarcadores não invasivos para a detecção do cancro na forma de um teste de respiração. O nosso trabalho sugere que os COVs são produzidos tanto pelas células cancerígenas como pelo microbioma associado ao tumor. A nossa compreensão das vias que conduzem à produção de COVs permite-nos propor o aumento do teste de respiração utilizando certos nutrientes para aumentar a produção de marcadores voláteis e melhorar a precisão dos testes.

Desenvolvemos um teste de respiração para diagnosticar o cancro esofagogástrico, começando com a descoberta de biomarcadores voláteis e progredindo para um estudo clínico multicêntrico financiado pelo NIHR, que demonstrou uma sensibilidade de 80% e uma especificidade de 81%. Para explorar a origem dos COVs no cancro esofagogástrico, desenvolvemos um modelo humano in-vivo que permitiu a medição compartimentada de COVs do trato gastrointestinal, vias aéreas e respiração mista durante a anestesia geral. Os níveis comparáveis de ácidos gordos voláteis tanto na respiração mista como na brônquica de doentes com cancro sugerem que a fonte primária destes COVs são os pulmões, provavelmente entrando na respiração através da circulação sistémica.

Paralelamente a isto, desenvolvemos procedimentos operacionais padronizados para a análise de COVs com uma plataforma para análise de respiração de alto rendimento aderente aos padrões de acreditação ISO. A nossa metodologia validada tem um limite de quantificação de COVs de 1,25 ng/L com procedimentos estabelecidos de garantia e controlo de qualidade.

O programa AROMA é uma iniciativa abrangente destinada a compreender as vias que sustentam a produção de COVs derivados do cancro. Em vez de se focar apenas na melhoria da sensibilidade do equipamento de detecção, a nossa solução proposta envolve aumentar a produção de COVs através da introdução de nutrientes simples. Estes nutrientes são antecipados para serem metabolizados rapidamente pelas células cancerígenas e pelo microbioma associado ao cancro para aumentar a produção de COVs específicos do cancro. Ao explorar estas vias de COVs, desenvolveremos um teste de respiração para o cancro esofagogástrico que tenha uma sensibilidade e especificidade clinicamente aceitáveis. Após realizar experiências de optimização num estudo de prova de conceito (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), desenvolvemos uma bebida estimulante oral (BEO) composta por glucose, glicerol, aminoácidos e ferro. A respiração de doentes com cancro esofagogástrico (n=30) e controlos (n=30) foi recolhida durante 2 horas em intervalos de 30 minutos após consumir a BEO. A resposta máxima de COVs variou, mas ocorreu dentro de uma hora após o consumo. Também mostrámos que a produção de COVs por bactérias associadas ao cancro esofagogástrico poderia ser aumentada utilizando os mesmos substratos nutricionais.

No estudo AROMA1 (n=648), foi desenvolvido um modelo de detecção do cancro baseado num teste de respiração, aumentado por uma BEO. O Biorecurso AROMA (n=335) estabeleceu um biorecurso abrangente de tecido de doentes com cancro e sem cancro para compreender as vias que conduzem à origem dos COVs.

Justificação para o AROMA2

O estudo AROMA2 é um passo fundamental seguinte neste programa. O AROMA2 testará o teste de respiração num ensaio clínico multicêntrico triplamente cego, avaliando a sua sensibilidade e especificidade em doentes encaminhados para a via do cancro do trato gastrointestinal (GI) superior. Estes doentes apresentam sintomas sugestivos de cancro do GI superior, mas têm um diagnóstico desconhecido. Fornecerá uma validação essencial do teste de respiração num ambiente clínico do mundo real, para estabelecer a precisão diagnóstica do teste num contexto clínico.

Métodos

Pelo menos 5400 indivíduos com suspeita de cancro do GI superior, encaminhados dos cuidados primários ao longo das vias do cancro gastrointestinal superior, serão recrutados de 20+ centros. O objetivo é ter 216 cancros e 5184 controlos com conjunto de dados completo (dados de respiração fiáveis e resultados do teste de referência). Amostras de respiração, antes e depois de uma bebida estimulante oral (BEO), serão recolhidas em tubos de desorção térmica que serão analisados usando cromatografia gasosa-espectrometria de massa (CG-EM). A precisão diagnóstica do teste de respiração para detectar cancro será testada.

Impacto antecipado e disseminação: O teste de respiração não invasivo proporcionará benefício direto ao doente através da detecção mais precoce e precisa dos cancros do GI superior, juntamente com uma maior aceitabilidade pelo doente. Garantir um encaminhamento atempado traduzir-se-á em tratamento curativo e melhor sobrevivência a longo prazo. Os resultados serão disseminados através de apresentações em conferências, publicações, o grupo consultivo público local (GAP), instituições de caridade, o site de investigação local e as redes sociais.