FÖRSTÄRKT SVAR AV FLYKTIGA BIOMARKÖRER VID BEDÖMNING AV ESOPHAGOGASTRISK CANCER (AROMA2) (AROMA2)

Oesophagogastric Cancer Early Detection: A Clinical Challenge

Upptäckten av matstrups- och magcancer i ett tidigt skede förblir ett otillfredsställt kliniskt behov. Dess förekomst i Storbritannien och många andra västerländska länder har ökat dramatiskt under de senaste åren. Utmaningarna i diagnostiken kan hänföras till de till stor del icke-specifika tidiga symtomen, som överlappar med godartade gastrointestinala tillstånd, tillsammans med den resurskrävande och invasiva karaktären hos nuvarande diagnostiska vägar som endoskopi. De så kallade 'röda flaggor'-symtomen som leder till mer akuta utredningar är ofta förknippade med avancerad sjukdom där botande behandlingar är begränsade. Som ett resultat är den femårsöverlevnaden för matstrups- och magcancer i Storbritannien fortfarande oroande låg på 15-20%, en av de sämsta i Europa. Tidig upptäckt erbjuder den bästa chansen för effektiv intervention, där minimalt invasiva behandlingar och kirurgiska ingrepp kan leda till överlevnadsandelar på över 85%.

Det finns ett växande vetenskapligt stöd för att flyktiga organiska föreningar (VOC:er), som är små molekyler som andas ut i utandningsluften, är lovande som icke-invasiva biomarkörer för cancerdetektion i form av ett andningstest. Vårt arbete tyder på att VOC:er produceras av både cancerceller och den tumörassocierade mikrobiomen. Vår förståelse av vägarna som leder till VOC-produktion gör att vi kan föreslå förstärkning av andningstestet genom att använda vissa näringsämnen för att öka produktionen av flyktiga markörer och förbättra testets noggrannhet.

Vi har utvecklat ett andningstest för att diagnostisera matstrups- och magcancer, med början i upptäckten av flyktiga biomarkörer och framskridande till en multicentrisk NIHR-finansierad klinisk studie som visade en sensitivitet på 80% och specificitet på 81%. För att utforska ursprunget till VOC:er vid matstrups- och magcancer utvecklade vi en in vivo humanmodell som möjliggjort kompartmentmätning av VOC:er från mag-tarmkanalen, luftvägarna och blandad andningsluft under generell anestesi. De jämförbara nivåerna av flyktiga fettsyror i både blandad och bronkial andningsluft från cancerpatienter tyder på att den primära källan till dessa VOC:er är lungorna, som troligen kommer in i andningsluften genom systemcirkulationen.

Tillsammans med detta har vi utvecklat standardiserade arbetsprocedurer för VOC-analys med en plattform för högeffektiv andningsanalys som följer ISO-ackrediteringsstandarder. Vår validerade metodik har en kvantifieringsgräns för VOC på 1,25 ng/L med etablerade kvalitetssäkrings- och kontrollprocedurer.

AROMA-programmet är ett omfattande initiativ som syftar till att förstå vägarna som ligger till grund för cancerrelaterad VOC-produktion. Istället för att bara fokusera på att förbättra sensitiviteten hos detekteringsutrustningen, involverar vår föreslagna lösning att förstärka produktionen av VOC:er genom att introducera enkla näringsämnen. Dessa näringsämnen förväntas snabbt metaboliseras av cancerceller och den cancerassocierade mikrobiomen för att öka den cancerspecifika VOC-produktionen. Genom att utnyttja dessa VOC-vägar kommer vi att utveckla ett andningstest för matstrups- och magcancer som har en kliniskt acceptabel sensitivitet och specificitet. Efter att ha genomfört optimeringsexperiment i en principstudie (AMNED; REC Ref:18/LO/0078) utvecklade vi en oral stimuleringsdryck (OSD) bestående av glukos, glycerol, aminosyror och järn. Andningsluften från patienter med matstrups- och magcancer (n=30) och kontroller (n=30) samlades in under 2 timmar med 30-minutersintervaller efter intag av OSD. Den maximala VOC-responsen varierade men inträffade inom en timme efter intag. Vi visade också att VOC-produktion av matstrups- och magcancerassocierade bakterier kunde förbättras med samma näringssubstrat.

I AROMA1-studien (n=648) utvecklades en cancerdetektionsmodell baserad på ett andningstest, förstärkt av en OSD. AROMA-bioresursen (n=335) etablerade en omfattande bioresurs av vävnad från cancer- och icke-cancerpatienter för att förstå vägarna som leder till VOC-ursprung.

Motivering för AROMA2

AROMA2-studien är ett avgörande nästa steg i detta program. AROMA2 kommer att testa andningstestet i en multicentrisk trippelblindad klinisk prövning, utvärdera dess sensitivitet och specificitet hos patienter som hänvisats till övre mag-tarmkanalens (GI) cancerväg. Dessa patienter uppvisar symtom som tyder på övre GI-cancer men har en okänd diagnos. Det kommer att ge viktig validering av andningstestet i en verklig klinisk miljö, för att fastställa testets diagnostiska noggrannhet i en klinisk kontext.

Metoder

Minst 5400 individer med misstänkt övre GI-cancer, hänvisade från primärvården längs övre mag-tarmkanalens cancervägar, kommer att rekryteras från 20+ centra. Målet är att ha 216 cancerfall och 5184 kontroller med komplett dataset (pålitliga andningsdata och resultat av referenstest). Andningsprover, före och efter en oral stimuleringsdryck (OSD), kommer att samlas in på termiska desorptionstuber som kommer att analyseras med gaschromatografi-masspektrometri (GC-MS). Den diagnostiska noggrannheten hos andningstestet för att detektera cancer kommer att testas.

Förväntad inverkan och spridning: Det icke-invasiva andningstestet kommer att ge direkt patientnytta genom tidigare och korrekt detektion av övre GI-cancer, tillsammans med högre patientacceptans. Att säkerställa snabb hänvisning kommer att leda till botande behandling och förbättrad långtidsöverlevnad. Resultaten kommer att spridas via konferenspresentationer, publikationer, den lokala offentliga rådgivningsgruppen (PAG), välgörenhetsorganisationer, den lokala forskningswebbplatsen och sociala medier.