FORSTERKET RESPONS AV VOLATILE BIOMARKERER I VURDERING AV ØSOFAGOGASTRISK KREFT (AROMA2) (AROMA2)

Spiserør- og magekreft tidlig oppdagelse: En klinisk utfordring

Å oppdage spiserør- og magekreft i et tidlig stadium forblir et uoppfylt klinisk behov. Forekomsten i Storbritannia og mange andre vestlige land har økt dramatisk de siste årene. Utfordringer i diagnostikk skyldes i stor grad den ikke-spesifikke naturen til de tidlige symptomene, som overlapper med godartede mage-tarmtilstander, sammen med den ressurskrevende og invasive naturen til nåværende diagnostiske veier som endoskopi. De såkalte 'røde flagg'-symptomene som fører til mer presserende undersøkelser, er ofte forbundet med avansert sykdom der helbredende behandlinger er begrenset. Som et resultat er femårs overlevelsesraten for spiserør- og magekreft i Storbritannia fortsatt foruroligende lav på 15-20%, en av de dårligste i Europa. Tidlig oppdagelse gir den beste sjansen for effektiv intervensjon, der minimalt invasive behandlinger og kirurgiske inngrep kan føre til overlevelsesrater på over 85%.

Det er en økende mengde bevis for at flyktige organiske forbindelser (VOCer), som er små molekyler som pustes ut i pusten, viser potensial som ikke-invasive biomarkører for kreftdeteksjon i form av en pusteprøve. Vårt arbeid tyder på at VOCer produseres av både kreftceller og den tumor-assosierte mikrobiomen. Vår forståelse av veiene som fører til VOC-produksjon lar oss foreslå forsterkning av pusteprøven ved bruk av visse næringsstoffer for å øke produksjonen av flyktige markører og forbedre testens nøyaktighet.

Vi har utviklet en pusteprøve for å diagnostisere spiserør- og magekreft, med utgangspunkt i oppdagelse av flyktige biomarkører og frem til en multi-senter NIHR-finansiert klinisk studie som viste en sensitivitet på 80% og spesifisitet på 81%. For å utforske opprinnelsen til VOCer i spiserør- og magekreft, utviklet vi en in-vivo menneskelig modell som muliggjør kompartmentmåling av VOCer fra mage-tarmkanalen, luftveiene og blandet pust under generell anestesi. De sammenlignbare nivåene av flyktige fettsyrer i både blandet og bronkial pust fra kreftpasienter tyder på at den primære kilden til disse VOCene er lungene, som sannsynligvis kommer inn i pusten gjennom systemisk sirkulasjon.

Sammen med dette har vi utviklet standardiserte operasjonsprosedyrer for VOC-analyse med en plattform for høyt gjennomstrømnings pustanalyse som følger ISO-akkrediteringsstandarder. Vår validerte metodologi har en VOC-kvantifiseringsgrense på 1,25 ng/L med etablert kvalitetssikring og kontrollprosedyrer.

AROMA-programmet er en omfattende initiativ rettet mot å forstå veiene som ligger til grunn for kreftavledet VOC-produksjon. I stedet for kun å fokusere på å forbedre sensitiviteten til deteksjonsutstyr, innebærer vår foreslåtte løsning å forsterke produksjonen av VOCer ved å introdusere enkle næringsstoffer. Disse næringsstoffene forventes å bli metabolisert raskt av kreftceller og den kreft-assosierte mikrobiomen for å forsterke kreftspesifikk VOC-produksjon. Ved å utnytte disse VOC-veiene vil vi utvikle en pusteprøve for spiserør- og magekreft som har en klinisk akseptabel sensitivitet og spesifisitet. Etter å ha utført optimaliseringsforsøk i en prinsippstudie (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), utviklet vi en oral stimuleringsdrikk (OSD) sammensatt av glukose, glyserol, aminosyrer og jern. Pusten til pasienter med spiserør- og magekreft (n=30) og kontroller (n=30) ble samlet inn i 2 timer med 30-minutters intervaller etter inntak av OSD. Topp-VOC-responsen varierte, men skjedde innen en time etter inntak. Vi viste også at VOC-produksjon av spiserør- og magekreft-assosierte bakterier kunne forbedres ved bruk av de samme næringssubstratene.

I AROMA1-studien (n=648) ble en kreftdeteksjonsmodell basert på en pusteprøve, forsterket av en OSD, utviklet. AROMA Biobank (n=335) etablerte en omfattende biobank av vev fra kreft- og ikke-kreftpasienter for å forstå veiene som fører til VOC-opprinnelse.

Begrunnelse for AROMA2

AROMA2-studien er et avgjørende neste skritt i dette programmet. AROMA2 vil teste pusteprøven i en multi-senter trippel-blindet klinisk studie, og evaluere dens sensitivitet og spesifisitet hos pasienter henvist til øvre mage-tarm (GI) kreftvei. Disse pasientene har symptomer som tyder på øvre GI-kreft, men har en ukjent diagnose. Den vil gi essensiell validering av pusteprøven i en virkelig klinisk setting, for å fastslå testens diagnostiske nøyaktighet i en klinisk kontekst.

Metoder

Minst 5400 personer med mistenkt øvre GI-kreft, henvist fra primærhelsetjenesten langs øvre mage-tarm kreftveier, vil bli rekruttert fra 20+ sentre. Målet er å ha 216 krefttilfeller og 5184 kontroller med fullstendig datasett (pålitelig pustedata og resultater av referansetest). Pusteprøver, før og etter en oral stimuleringsdrikk (OSD), vil bli samlet på termisk desorpsjonsrør som vil bli analysert ved hjelp av gasskromatografi-massespektrometri (GC-MS). Den diagnostiske nøyaktigheten av pusteprøven for å oppdage kreft vil bli testet.

Forventet innvirkning og formidling: Den ikke-invasive pusteprøven vil gi direkte pasientfordel gjennom tidligere og nøyaktig deteksjon av øvre GI-kreft, sammen med høyere pasientaksept. Å sikre rettidig henvisning vil føre til helbredende behandling og forbedret langsiktig overlevelse. Resultater vil bli formidlet via konferansepresentasjoner, publikasjoner, den lokale offentlige rådgivningsgruppen (PAG), veldedighetsorganisasjoner, det lokale forskningsnettstedet og sosiale medier.