FORØGET RESPONS AF VOLATILE BIOMARKERE I VURDERINGEN AF ØSOFAGOGASTRISK KRÆFT (AROMA2) (AROMA2)

Tidlig opsporing af spiserør- og mavekræft: En klinisk udfordring

Opsporing af spiserør- og mavekræft i et tidligt stadie forbliver et uopfyldt klinisk behov. Dens forekomst i Storbritannien og mange andre vestlige lande er steget dramatisk i de senere år. Udfordringer i diagnosen skyldes hovedsageligt de ikke-specifikke tidlige symptomer, der overlapper med godartede mave-tarmtilstande, sammen med de ressourcekrævende og invasive nuværende diagnostiske procedurer såsom endoskopi. De såkaldte 'alarmsymptomer', der udløser mere presserende undersøgelser, er ofte forbundet med fremskreden sygdom, hvor helbredende behandlinger er begrænsede. Som følge heraf er den femårige overlevelsesrate for spiserør- og mavekræft i Storbritannien fortsat foruroligende lav på 15-20%, en af de laveste i Europa. Tidlig opsporing giver den bedste chance for effektiv intervention, hvor minimalt invasive behandlinger og kirurgiske indgreb kan føre til overlevelsesrater på over 85%.

Der er en stigende mængde beviser for, at flygtige organiske forbindelser (VOC'er), som er små molekyler udåndet i ånden, viser potentiale som ikke-invasive biomarkører til kræftopsporing i form af en åndetest. Vores arbejde tyder på, at VOC'er produceres af både kræftceller og det tumor-associerede mikrobiom. Vores forståelse af de veje, der fører til VOC-produktion, giver os mulighed for at foreslå forstærkning af åndetesten ved hjælp af visse næringsstoffer for at øge produktionen af flygtige markører og forbedre testens nøjagtighed.

Vi har udviklet en åndetest til diagnostisering af spiserør- og mavekræft, startende med opdagelse af flygtige biomarkører og fortsættende til en multicenter NIHR-finansieret klinisk undersøgelse, der viste en følsomhed på 80% og en specificitet på 81%. For at udforske oprindelsen af VOC'er i spiserør- og mavekræft udviklede vi en in-vivo human model, der muliggjorde kompartmentmåling af VOC'er fra mave-tarmkanalen, luftvejene og blandet ånde under generel anæstesi. De sammenlignelige niveauer af flygtige fedtsyrer i både blandet og bronkiel ånde fra kræftpatienter tyder på, at den primære kilde til disse VOC'er er lungerne, sandsynligvis ved at komme ind i ånden gennem den systemiske cirkulation.

Sammen med dette har vi udviklet standardiserede arbejdsprocedurer til VOC-analyse med en platform til højtydende åndeanalyse i overensstemmelse med ISO-akkrediteringsstandarder. Vores validerede metodik har en VOC-kvantificeringsgrænse på 1,25 ng/L med etablerede kvalitetssikrings- og kontrolprocedurer.

AROMA-programmet er en omfattende initiativ rettet mod at forstå de veje, der underbygger kræftafledt VOC-produktion. I stedet for kun at fokusere på at forbedre følsomheden af detektionsudstyr, involverer vores foreslåede løsning forstærkning af VOC-produktionen ved at introducere enkle næringsstoffer. Disse næringsstoffer forventes at blive metaboliseret hurtigt af kræftceller og det kræftassocierede mikrobiom for at forstærke kræftspecific VOC-produktion. Ved at udnytte disse VOC-veje vil vi udvikle en åndetest for spiserør- og mavekræft, der har en klinisk acceptabel følsomhed og specificitet. Efter at have gennemført optimeringseksperimenter i et proof of principal studie (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), udviklede vi en oral stimulerende drik (OSD) sammensat af glukose, glycerol, aminosyrer og jern. Ånden fra patienter med spiserør- og mavekræft (n=30) og kontroller (n=30) blev indsamlet i 2 timer med 30-minutters intervaller efter indtagelse af OSD. Den maksimale VOC-respons varierede, men indtraf inden for en time efter indtagelse. Vi viste også, at VOC-produktion af spiserør- og mavekræft-associerede bakterier kunne forstærkes ved hjælp af de samme næringssubstrater.

I AROMA1-studiet (n=648) blev en kræftopsporingsmodel baseret på en åndetest, forstærket af en OSD, udviklet. AROMA Bioresource (n=335) etablerede en omfattende bioressource af væv fra kræft- og ikke-kræftpatienter for at forstå veje, der fører til VOC-oprindelse.

Begrundelse for AROMA2

AROMA2-studiet er et afgørende næste skridt i dette program. AROMA2 vil teste åndetesten i en multicenter tredobbelt-blind klinisk prøve, der evaluerer dens følsomhed og specificitet hos patienter henvist til øvre mave-tarm (GI) kræftforløb. Disse patienter præsenterer med symptomer, der tyder på øvre GI-kræft, men har en ukendt diagnose. Det vil give essentiel validering af åndetesten i en virkelig klinisk sammenhæng for at fastslå testens diagnostiske nøjagtighed i en klinisk kontekst.

Metoder

Mindst 5400 personer med mistænkt øvre GI-kræft, henvist fra primærsektoren langs øvre mave-tarm kræftforløb, vil blive rekrutteret fra 20+ centre. Målet er at have 216 kræfttilfælde og 5184 kontroller med komplet datasæt (pålidelige åndedata og resultater af referencetest). Åndeprøver, før og efter en oral stimulerende drik (OSD), vil blive indsamlet på termisk desorptionsrør, der vil blive analyseret ved hjælp af gaskromatografi-massespektrometri (GC-MS). Den diagnostiske nøjagtighed af åndetesten til at opdage kræft vil blive testet.

Forventet indvirkning og formidling: Den ikke-invasive åndetest vil give direkte patientfordel gennem tidligere og nøjagtig opsporing af øvre GI-kræft, sammen med højere patientaccept. Sikring af rettidig henvisning vil føre til helbredende behandling og forbedret langtidsoverlevelse. Resultater vil blive formidlet via konferencepræsentationer, publikationer, den lokale offentlige rådgivningsgruppe (PAG), velgørenhedsorganisationer, den lokale forskningshjemmeside og sociale medier.