评估食管胃癌的挥发性生物标志物增强反应(AROMA2) (AROMA2)

食管胃结合部癌早期检测：一项临床挑战

食管胃结合部癌的早期检测仍是未满足的临床需求。近年来，其在英国及许多其他西方国家的发病率急剧上升。诊断挑战源于其早期症状大多非特异性，与良性胃肠道疾病症状重叠，且当前诊断途径（如内镜检查）资源密集且具侵入性。所谓“红色警报”症状虽能促使更紧急检查，但常与晚期疾病相关，此时根治性治疗手段有限。因此，英国食管胃结合部癌的五年生存率仍低至15-20%，为欧洲最差之一。早期检测为有效干预提供最佳机会，此时微创治疗和手术可使生存率超过85%。

越来越多的证据表明，呼气中排出的小分子挥发性有机化合物（VOCs）有望作为无创生物标志物，以呼吸测试形式用于癌症检测。我们的研究表明，VOCs由癌细胞和肿瘤相关微生物群共同产生。我们对VOCs产生途径的理解，使我们能够提出通过特定营养素增强呼吸测试，以增加挥发性标志物的产生并提高测试准确性。

我们开发了用于诊断食管胃结合部癌的呼吸测试，从挥发性生物标志物发现开始，进展至一项由NIHR资助的多中心临床研究，该研究显示灵敏度为80%，特异度为81%。为探索食管胃结合部癌中VOCs的来源，我们开发了一种体内人体模型，允许在全身麻醉期间对胃肠道、气道和混合呼气中的VOCs进行分区测量。癌症患者混合呼气和支气管呼气中挥发性脂肪酸水平相当，表明这些VOCs的主要来源是肺部，可能通过体循环进入呼气。

与此同时，我们开发了VOCs分析的标准化操作程序，并建立了符合ISO认证标准的高通量呼气分析平台。我们经验证的方法的VOCs定量限为1.25 ng/L，并建立了质量保证和控制程序。

AROMA计划是一项综合性倡议，旨在理解癌症衍生VOCs产生的基础途径。我们的解决方案不仅关注提高检测设备的灵敏度，还涉及通过引入简单营养素来增强VOCs的产生。这些营养素预计能被癌细胞和癌症相关微生物群快速代谢，以增强癌症特异性VOCs的产生。通过利用这些VOC途径，我们将开发一种具有临床可接受灵敏度和特异度的食管胃结合部癌呼吸测试。在原理验证研究（AMNED；REC Ref:18/LO/0078）中进行优化实验后，我们开发了一种由葡萄糖、甘油、氨基酸和铁组成的口服刺激饮料（OSD）。收集食管胃结合部癌患者（n=30）和对照组（n=30）饮用OSD后2小时内每30分钟的呼气样本。VOCs峰值反应时间各异，但均在饮用后一小时内出现。我们还表明，使用相同营养素底物可增强食管胃结合部癌相关细菌的VOCs产生。

在AROMA1研究（n=648）中，开发了一种基于呼吸测试（通过OSD增强）的癌症检测模型。AROMA生物资源库（n=335）建立了来自癌症和非癌症患者的全面组织生物资源库，以理解VOCs来源的途径。

AROMA2研究理由

AROMA2研究是该计划的关键下一步。AROMA2将在多中心三盲临床试验中测试呼吸测试，评估其在转诊至上消化道（GI）癌症途径患者中的灵敏度和特异度。这些患者表现出提示上消化道癌症的症状，但诊断未知。它将提供呼吸测试在真实世界临床环境中的必要验证，以确立测试在临床背景下的诊断准确性。

方法

将从20多个中心招募至少5400名疑似上消化道癌症的个体，他们经初级保健转诊至上消化道癌症途径。目标是获得216例癌症和5184例对照者的完整数据集（可靠的呼气数据和参考测试结果）。将在口服刺激饮料（OSD）前后收集热脱附管中的呼气样本，并使用气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）进行分析。将测试呼吸检测癌症的诊断准确性。

预期影响和传播：无创呼吸测试将通过更早、更准确地检测上消化道癌症，以及更高的患者接受度，为患者带来直接益处。确保及时转诊将转化为根治性治疗和改善长期生存。结果将通过会议报告、出版物、当地公共咨询小组（PAG）、慈善机构、当地研究网站和社交媒体进行传播。