VOLATIILISISTA BIOMERKITTAJISTA KOHONNUT VASTE OESOPHAGOGASTRISEN SYÖVÄN ARVIOINNISSA (AROMA2) (AROMA2)

Ruokatorven ja mahasyövän varhainen havaitseminen: Kliininen haaste

Ruokatorven ja mahasyövän havaitseminen varhaisessa vaiheessa on edelleen täyttämätön kliininen tarve. Sen esiintyvyys Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja monissa muissa länsimaissa on noussut dramaattisesti viime vuosina. Diagnosointiin liittyvät haasteet johtuvat sen varhaisten oireiden pääosin epäspesifisestä luonteesta, jotka limittyvät hyvänlaatuisten ruoansulatuskanavan sairauksien kanssa, sekä nykyisten diagnostisten polkujen, kuten endoskopian, resurssi-intensiivisestä ja tunkeilevasta luonteesta. Niin sanotut "punalippu"-oireet, jotka edellyttävät kiireellisempää tutkimista, liittyvät usein kehittyneeseen tautiin, jossa parantavat hoidot ovat rajallisia. Tämän seurauksena ruokatorven ja mahasyövän viiden vuoden selviytymisaste Yhdistyneessä kuningaskunnassa pysyy ahdistavan alhaisena 15–20 %, yksi Euroopan huonoimmista. Varhainen havaitseminen tarjoaa parhaan mahdollisuuden tehokkaaseen väliintuloon, jossa minimaalisesti tunkeilevat hoidot ja kirurgiset toimenpiteet voivat johtaa yli 85 %:n selviytymisasteisiin.

On yhä enemmän näyttöä siitä, että haihtuvat orgaaniset yhdisteet (VOC), jotka ovat pieniä molekyylejä uloshengityksessä, ovat lupaavia ei-invasiivisia biomarkkereita syövän havaitsemiseen hengitystestin muodossa. Työmme osoittaa, että VOC-yhdisteitä tuottavat sekä syöpäsolut että kasvainliittyvä mikrobisto. Ymmärryksemme VOC-yhdisteiden tuotantoon johtavista poluista antaa meille mahdollisuuden ehdottaa hengitystestin tehostamista käyttämällä tiettyjä ravintoaineita haihtuvien merkkiaineiden tuotannon lisäämiseksi ja testin tarkkuuden parantamiseksi.

Olemme kehittäneet hengitystestin ruokatorven ja mahasyövän diagnosointiin alkaen haihtuvien biomarkkerien löytämisestä ja edeten monikeskuksiseen NIHR-rahoittamaan kliiniseen tutkimukseen, joka osoitti 80 %:n herkkyyden ja 81 %:n spesifisyyden. Tutkiaksemme VOC-yhdisteiden alkuperää ruokatorven ja mahasyövässä kehitimme in vivo -ihmismallin, joka mahdollisti VOC-yhdisteiden osastokohtaisen mittauksen ruoansulatuskanavasta, hengitysteistä ja sekoitetusta hengityksestä yleisanestesian aikana. Vastaavat haihtuvien rasvahappojen tasot sekä sekoitetussa että keuhkohengityksessä syöpäpotilailla viittaavat siihen, että näiden VOC-yhdisteiden ensisijainen lähde on keuhkot, jotka todennäköisesti pääsevät hengitykseen systemisen verenkierron kautta.

Tämän lisäksi olemme kehittäneet standardoidut käyttömenettelyt VOC-analyysille alustalla suurtehoiseen hengitysanalyysiin, joka noudattaa ISO-akkreditointistandardeja. Validoitu metodologiamme on VOC-kvantifiointiraja 1,25 ng/l vakiintuneilla laadunvarmistus- ja -valvontamenettelyillä.

AROMA-ohjelma on kattava aloite, jonka tavoitteena on ymmärtää syöpäperäisen VOC-tuotannon taustalla olevat polut. Sen sijaan, että keskittyisimme vain havaitsemislaitteiston herkkyyden parantamiseen, ehdotetussa ratkaisussamme pyritään tehostamaan VOC-yhdisteiden tuotantoa ottamalla käyttöön yksinkertaisia ravintoaineita. Näiden ravintoaineiden odotetaan metabolisoituvan nopeasti syöpäsolujen ja syöpäliittyvän mikrobiston toimesta tehostamaan syöpäspesifistä VOC-tuotantoa. Hyödyntämällä näitä VOC-polkuja kehitämme hengitystestin ruokatorven ja mahasyövälle, jolla on kliinisesti hyväksyttävä herkkyys ja spesifisyys. Suoritettuamme optimointikokeet periaatetutkimuksessa (AMNED; REC Ref:18/LO/0078) kehitimme suun kautta annettavan stimulanttijuoman (OSD), joka koostuu glukoosista, glyserolista, aminohapoista ja raudasta. Ruokatorven ja mahasyöpäpotilaiden (n=30) ja verrokkien (n=30) hengitys kerättiin 2 tunnin ajan 30 minuutin välein OSD:n nauttimisen jälkeen. Huippu-VOC-vaste vaihteli, mutta tapahtui tunnin kuluessa nauttimisesta. Osoitimme myös, että ruokatorven ja mahasyöpäliittyvien bakteerien VOC-tuotantoa voidaan tehostaa käyttämällä samoja ravintoainepohjia.

AROMA1-tutkimuksessa (n=648) kehitettiin syövän havaitsemismalli, joka perustuu hengitystestiin ja jota tehostettiin OSD:llä. AROMA-bioresurssi (n=335) perusti kattavan bioresurssin syöpä- ja ei-syöpäpotilaiden kudoksista ymmärtääkseen VOC-yhdisteiden alkuperään johtavia polkuja.

Perustelu AROMA2:lle

AROMA2-tutkimus on ratkaiseva seuraava askel tässä ohjelmassa. AROMA2 testaa hengitystestiä monikeskuksisessa kolmoissokkokliinisessä tutkimuksessa arvioiden sen herkkyyttä ja spesifisyyttä potilailla, jotka on ohjattu yläruoansulatuskanavan (GI) syöpäpolulle. Nämä potilaat esittävät oireita, jotka viittaavat ylä-GI-syöpään, mutta heillä on tuntematon diagnoosi. Se tarjoaa välttämättömän validoinnin hengitystestille todellisessa kliinisessä ympäristössä testin diagnostisen tarkkuuden vahvistamiseksi kliinisessä kontekstissa.

Menetelmät

Vähintään 5400 henkilöä, joilla on epäily ylä-GI-syövästä ja jotka on ohjattu perusterveydenhuollosta yläruoansulatuskanavan syöpäpoluilla, rekrytoidaan yli 20 keskuksesta. Tavoitteena on saada 216 syöpätapausta ja 5184 verrokkia täydellisellä aineistolla (luotettava hengitysaineisto ja vertailutestin tulokset). Hengitysnäytteet ennen ja jälkeen suun kautta annettavan stimulanttijuoman (OSD) kerätään termodesorptioputkiin, joita analysoidaan käyttämällä kaasukromatografia-massaspektrometriaa (GC-MS). Hengitystestin diagnostista tarkkuutta syövän havaitsemisessa testataan.

Odotettu vaikutus ja levitys: Ei-invasiivinen hengitystesti tarjoaa suoraa potilashyötyä ylä-GI-syöpien aiemman ja tarkan havaitsemisen kautta sekä korkeamman potilashyvaksynnän. Ajallisen ohjauksen varmistaminen johtaa parantavaan hoitoon ja parantuneeseen pitkän aikavälin selviytymiseen. Tulokset levitetään konferenssiesitysten, julkaisujen, paikallisen yleisön neuvotteluryhmän (PAG), hyväntekeväisyysjärjestöjen, paikallisen tutkimussivuston ja sosiaalisen median kautta.