A VOLATILIS BIOMARKEREK FOKOZOTT VÁLASZA AZ ÖSSOPHAGOGASTRICUS RÁK ÉRTÉKELÉSÉBEN (AROMA2) (AROMA2)

Az égyélő-gyomorrák korai felismerése: klinikai kihívás

Az égyélő-gyomorrák korai stádiumban történő felismerése továbbra is kielégítetlen klinikai igény. Az Egyesült Királyságban és számos más nyugati országban az előfordulása az elmúlt években drámaian megnőtt. A diagnózisban rejlő kihívások a korai tünetek nagyobbrészt nem specifikus jellegének tulajdoníthatók, amelyek átfednek jóindulatú gasztrointesztinális állapotokkal, valamint a jelenlegi diagnosztikai útvonalak, mint például az endoszkópia, erőforrás-igényes és invazív jellegének. Az úgynevezett 'vörös zászló' tünetek, amelyek sürgősebb vizsgálatot indítanak el, gyakran a fejlett betegséghez kapcsolódnak, ahol a gyógyító kezelések korlátozottak. Ennek eredményeként az égyélő-gyomorrák ötéves túlélési aránya az Egyesült Királyságban aggasztóan alacsony, 15-20% között mozog, ami Európa egyik legrosszabbja. A korai felismerés nyújtja a legjobb esélyt a hatékony beavatkozásra, ahol a minimálisan invazív kezelések és sebészi eljárások több mint 85%-os túlélési arányhoz vezethetnek.

Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a levegőben kilélegzett kis molekulák, a illékony szerves vegyületek (VOC-k), ígéretes nem invazív biomarkerek lehetnek a rákészlelésben, egy kilégzési teszt formájában. Munkánk azt sugallja, hogy a VOC-ket mind a ráksejtek, mind a daganathoz kapcsolódó mikrobióta termeli. A VOC-termelést vezető útvonalak megértése lehetővé teszi számunkra, hogy javasoljuk a kilégzési teszt felerősítését bizonyos tápanyagok felhasználásával, hogy növeljük az illékony markerek termelését és javítsuk a tesztek pontosságát.

Kifejlesztettünk egy kilégzési tesztet az égyélő-gyomorrák diagnosztizálására, kezdve az illékony biomarker felfedezésével és haladva egy több központú, NIHR által finanszírozott klinikai tanulmányig, amely 80%-os érzékenységet és 81%-os specifikusságot mutatott. Hogy feltárjuk a VOC-k eredetét az égyélő-gyomorrákban, kifejlesztettünk egy in-vivo humán modellt, amely lehetővé tette a VOC-k kompartmentális mérését a gasztrointesztinális traktusból, a légutakból és a vegyes kilégzésből általános érzéstelenítés alatt. A rákbetegek vegyes és bronchialis kilégzésében mért illékony zsírsavak összehasonlítható szintjei azt sugallják, hogy ezen VOC-k elsődleges forrása a tüdő, valószínűleg a szisztémás keringésen keresztül kerülnek a kilégzésbe.

Ezzel párhuzamosan kifejlesztettünk szabványos működési eljárásokat a VOC-elemzéshez, egy nagy teljesítményű kilégzés-elemzési platformmal, amely megfelel az ISO akkreditációs szabványoknak. Validált módszertanunk VOC-kvantifikációs határa 1,25 ng/L, bevált minőségbiztosítási és ellenőrzési eljárásokkal.

Az AROMA program egy átfogó kezdeményezés, amely a rákból származó VOC-termelést alapozó útvonalak megértését célozza. Ahelyett, hogy csak az érzékelő berendezések érzékenységének javítására összpontosítanánk, javasolt megoldásunk az illékony szerves vegyületek termelésének felerősítését foglalja magában egyszerű tápanyagok bevezetésével. Ezeket a tápanyagokat várhatóan gyorsan metabolizálják a ráksejtek és a rákhoz kapcsolódó mikrobióta, hogy fokozzák a rák-specifikus VOC-termelést. Ezen VOC-útvonalak kiaknázásával kifejlesztünk egy kilégzési tesztet az égyélő-gyomorrákra, amely klinikailag elfogadható érzékenységgel és specifikussággal rendelkezik. Egy elvi tanulmányban (AMNED; REC Ref:18/LO/0078) végzett optimalizálási kísérletek után kifejlesztettünk egy szájstimuláns italt (OSD), amely glükózból, glicerinből, aminosavakból és vasból áll. Az égyélő-gyomorrakos betegek (n=30) és kontrollok (n=30) kilégzését 30 perces időközönként gyűjtöttük 2 órán keresztül az OSD fogyasztása után. A csúcs VOC-válasz változott, de a fogyasztástól számított egy órán belül következett be. Azt is kimutattuk, hogy az égyélő-gyomorrakhoz kapcsolódó baktériumok VOC-termelése ugyanezekkel a tápanyag-alapanyagokkal fokozható.

Az AROMA1 tanulmányban (n=648) kifejlesztettünk egy rákészlelési modellt egy kilégzési teszt alapján, amelyet egy OSD felerősített. Az AROMA Biorepository (n=335) létrehozott egy átfogó biotárházat rákos és nem rákos betegek szövetéből, hogy megértsük a VOC-eredethez vezető útvonalakat.

Az AROMA2 indoklása

Az AROMA2 tanulmány egy kulcsfontosságú következő lépés ebben a programban. Az AROMA2 egy több központú, háromszorosan vak klinikai vizsgálatban teszteli a kilégzési tesztet, értékelve annak érzékenységét és specifikusságát a felső gasztrointesztinális (GI) rákútvonalra utalt betegekben. Ezek a betegek felső GI rákra utaló tünetekkel jelentkeznek, de diagnózisuk ismeretlen. Létfontosságú validálást nyújt a kilégzési tesztnek egy valóságos klinikai környezetben, hogy megállapítsa a teszt diagnosztikai pontosságát egy klinikai kontextusban.

Módszerek

Legalább 5400 egyént, akiket a primer ellátásból utaltak a felső gasztrointesztinális rákútvonalak mentén, gyanús felső GI rák miatt, toborozunk 20+ központból. A cél 216 rák és 5184 kontroll teljes adatkészlettel (megbízható kilégzési adatok és referencia teszt eredményekkel). Kilégzési mintákat, egy szájstimuláns ital (OSD) előtt és után, gyűjtünk termikus deszorpciós csövekre, amelyeket gázkromatográfia-tömegspektrometriával (GC-MS) elemezünk. Teszteljük a kilégzési teszt diagnosztikai pontosságát a rákészlelésben.

Várható hatás és terjesztés: A nem invazív kilégzési teszt közvetlen beteghaszonnal jár a felső GI rákok korai és pontos felismerésén keresztül, magasabb betegelfogadhatóság mellett. Az időbeni továbbítás biztosítása gyógyító kezeléshez és javult hosszú távú túléléshez vezet. Az eredményeket konferencia-előadásokon, publikációkban, a helyi nyilvános tanácsadó csoporton (PAG) keresztül, jótékonysági szervezeteknél, a helyi kutatási weboldalon és a közösségi médiában terjesztjük.