VERSTERKTE RESPONS VAN VLUCHTIGE BIOMARKERS IN DE BEOORDELING VAN OESOPHAGOGASTRISCHE KANKER (AROMA2) (AROMA2)

Vroegtijdige Detectie van Slokdarm- en Maagkanker: Een Klinische Uitdaging

Het detecteren van slokdarm- en maagkanker in een vroeg stadium blijft een onvervulde klinische behoefte. De incidentie in het VK en veel andere westerse landen is de afgelopen jaren dramatisch gestegen. Uitdagingen bij de diagnose zijn toe te schrijven aan de grotendeels niet-specifieke aard van de vroege symptomen, die overlappen met goedaardige maag-darm aandoeningen, naast de intensieve middelen en invasieve aard van de huidige diagnostische trajecten zoals endoscopie. De zogenaamde 'rode vlag' symptomen die tot dringender onderzoek aanzetten, worden vaak geassocieerd met gevorderde ziekte waarbij curatieve behandelingen beperkt zijn. Als gevolg daarvan blijft het vijfjaarsoverlevingspercentage voor slokdarm- en maagkanker in het VK zorgwekkend laag op 15-20%, een van de slechtste in Europa. Vroegtijdige detectie biedt de beste kans op effectieve interventie, waarbij minimaal invasieve behandelingen en chirurgische ingrepen kunnen leiden tot overlevingspercentages van meer dan 85%.

Er is steeds meer bewijs dat vluchtige organische verbindingen (VOC's), kleine moleculen die worden uitgeademd, veelbelovend zijn als niet-invasieve biomarkers voor kanker detectie in de vorm van een ademtest. Ons werk suggereert dat VOC's worden geproduceerd door zowel kankercellen als het tumor-geassocieerde microbioom. Ons begrip van de routes die leiden tot VOC-productie stelt ons in staat om versterking van de ademtest voor te stellen door gebruik te maken van bepaalde voedingsstoffen om de productie van vluchtige markers te verhogen en de nauwkeurigheid van de test te verbeteren.

We hebben een ademtest ontwikkeld voor het diagnosticeren van slokdarm- en maagkanker, beginnend met de ontdekking van vluchtige biomarkers en voortschrijdend naar een multicentrum NIHR-gefinancierde klinische studie die een sensitiviteit van 80% en specificiteit van 81% aantoonde. Om de oorsprong van VOC's bij slokdarm- en maagkanker te onderzoeken, ontwikkelden we een in-vivo menselijk model dat compartimentale meting van VOC's uit het maag-darmkanaal, luchtwegen en gemengde adem tijdens algehele anesthesie mogelijk maakte. De vergelijkbare niveaus van vluchtige vetzuren in zowel gemengde als bronchiale adem van kankerpatiënten suggereren dat de primaire bron van deze VOC's de longen is, waarschijnlijk via de systemische circulatie in de adem terechtkomend.

Naast dit hebben we gestandaardiseerde werkprocedures ontwikkeld voor VOC-analyse met een platform voor high-throughput ademanalyse dat voldoet aan ISO-accreditatiestandaarden. Onze gevalideerde methodologie heeft een kwantificeringslimiet voor VOC's van 1,25 ng/L met vastgestelde kwaliteitsborgings- en controleprocedures.

Het AROMA-programma is een uitgebreid initiatief gericht op het begrijpen van de routes die ten grondslag liggen aan kanker-afgeleide VOC-productie. In plaats van alleen te focussen op het verbeteren van de gevoeligheid van detectieapparatuur, houdt onze voorgestelde oplossing het versterken van de productie van VOC's in door eenvoudige voedingsstoffen toe te dienen. Deze voedingsstoffen worden naar verwachting snel gemetaboliseerd door kankercellen en het kanker-geassocieerde microbioom om kanker-specifieke VOC-productie te versterken. Door gebruik te maken van deze VOC-routes zullen we een ademtest voor slokdarm- en maagkanker ontwikkelen die een klinisch acceptabele sensitiviteit en specificiteit heeft. Na het uitvoeren van optimalisatie-experimenten in een proof of principal studie (AMNED; REC Ref:18/LO/0078), ontwikkelden we een orale stimulerende drank (OSD) samengesteld uit glucose, glycerol, aminozuren en ijzer. De adem van patiënten met slokdarm- en maagkanker (n=30) en controles (n=30) werd gedurende 2 uur verzameld met tussenpozen van 30 minuten na consumptie van de OSD. De piek VOC-respons varieerde maar trad op binnen een uur na consumptie. We toonden ook aan dat VOC-productie door slokdarm- en maagkanker-geassocieerde bacteriën kon worden versterkt met behulp van dezelfde voedingssubstraten.

In de AROMA1-studie (n=648) werd een kanker detectiemodel ontwikkeld op basis van een ademtest, versterkt door een OSD. De AROMA Biobron (n=335) vestigde een uitgebreide biobron van weefsel van kanker- en niet-kankerpatiënten om routes die leiden tot VOC-oorsprong te begrijpen.

Rechtvaardiging voor AROMA2

De AROMA2-studie is een cruciale volgende stap in dit programma. AROMA2 zal de ademtest testen in een multicentrum triple-blinded klinische trial, waarbij de sensitiviteit en specificiteit worden geëvalueerd bij patiënten die worden verwezen naar het bovenste maag-darm (GI) kanker traject. Deze patiënten presenteren symptomen die wijzen op bovenste GI-kanker maar hebben een onbekende diagnose. Het zal essentiële validatie van de ademtest bieden in een real-world klinische setting, om de diagnostische nauwkeurigheid van de test in een klinische context vast te stellen.

Methoden

Minstens 5400 personen met vermoedelijke bovenste GI-kanker, verwezen vanuit de eerstelijnszorg via bovenste maag-darm kanker trajecten, zullen worden gerekruteerd uit 20+ centra. Het doel is om 216 kankers en 5184 controles te hebben met een complete dataset (betrouwbare ademgegevens en resultaten van de referentietest). Ademmonsters, voor en na een orale stimulerende drank (OSD), zullen worden verzameld op thermische desorptie buizen die zullen worden geanalyseerd met gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS). De diagnostische nauwkeurigheid van de ademtest om kanker te detecteren zal worden getest.

Verwachte impact en verspreiding: De niet-invasieve ademtest zal direct patiëntvoordeel bieden door vroegere en accurate detectie van bovenste GI-kankers, samen met hogere patiëntacceptatie. Het waarborgen van tijdige verwijzing zal vertalen naar curatieve behandeling en verbeterde langetermijnoverleving. Resultaten zullen worden verspreid via conferentiepresentaties, publicaties, de lokale publieke adviesgroep (PAG), goede doelen, de lokale onderzoekswebsite en sociale media.