ПОВЫШЕННЫЙ ОТКЛИК ЛЕТУЧИХ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ОЦЕНКЕ РАКА ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА (AROMA2) (AROMA2)

Раннее выявление рака пищевода и желудка: клиническая задача

Выявление рака пищевода и желудка на ранней стадии по-прежнему представляет собой неудовлетворенную клиническую потребность. Его заболеваемость в Великобритании и многих других западных странах резко возросла в последние годы. Трудности в диагностике обусловлены в основном неспецифическим характером ранних симптомов, которые перекрываются с доброкачественными желудочно-кишечными состояниями, а также ресурсоемким и инвазивным характером современных диагностических путей, таких как эндоскопия. Так называемые «красные флаги» — симптомы, требующие более срочного обследования, — часто связаны с запущенной стадией заболевания, когда возможности радикального лечения ограничены. В результате пятилетняя выживаемость при раке пищевода и желудка в Великобритании остается тревожно низкой — 15–20%, что является одним из худших показателей в Европе. Раннее выявление дает наилучшие шансы для эффективного вмешательства, когда малоинвазивные методы лечения и хирургические процедуры могут привести к выживаемости свыше 85%.

Все больше данных свидетельствует о том, что летучие органические соединения (ЛОС) — малые молекулы, выдыхаемые с дыханием, — являются перспективными неинвазивными биомаркерами для выявления рака в форме дыхательного теста. Наша работа показывает, что ЛОС продуцируются как раковыми клетками, так и связанным с опухолью микробиомом. Наше понимание путей образования ЛОС позволяет предложить усиление дыхательного теста с использованием определенных нутриентов для увеличения выработки летучих маркеров и повышения точности теста.

Мы разработали дыхательный тест для диагностики рака пищевода и желудка, начиная с открытия летучих биомаркеров и продвигаясь к многоцентровому клиническому исследованию, финансируемому NIHR, которое продемонстрировало чувствительность 80% и специфичность 81%. Чтобы исследовать происхождение ЛОС при раке пищевода и желудка, мы разработали in vivo человеческую модель, которая позволила проводить компартментные измерения ЛОС из желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и смешанного дыхания во время общей анестезии. Сопоставимые уровни летучих жирных кислот как в смешанном, так и в бронхиальном дыхании пациентов с раком позволяют предположить, что основным источником этих ЛОС являются легкие, вероятно, попадающие в дыхание через системный кровоток.

Параллельно с этим мы разработали стандартизированные операционные процедуры для анализа ЛОС с платформой для высокопроизводительного анализа дыхания, соответствующей стандартам аккредитации ISO. Наша валидированная методология имеет предел количественного определения ЛОС 1,25 нг/л с установленными процедурами обеспечения и контроля качества.

Программа AROMA — это комплексная инициатива, направленная на понимание путей, лежащих в основе образования ЛОС, продуцируемых раком. Вместо того чтобы сосредотачиваться только на улучшении чувствительности оборудования для обнаружения, наше предлагаемое решение включает усиление продукции ЛОС путем введения простых нутриентов. Ожидается, что эти нутриенты будут быстро метаболизироваться раковыми клетками и связанным с раком микробиомом для усиления выработки специфичных для рака ЛОС. Используя эти пути образования ЛОС, мы разработаем дыхательный тест для рака пищевода и желудка, обладающий клинически приемлемой чувствительностью и специфичностью. После проведения оптимизационных экспериментов в исследовании по принципу доказательства (AMNED; REC Ref:18/LO/0078) мы разработали пероральный стимулирующий напиток (ОСД), состоящий из глюкозы, глицерина, аминокислот и железа. Дыхание пациентов с раком пищевода и желудка (n=30) и контрольной группы (n=30) собирали в течение 2 часов с 30-минутными интервалами после употребления ОСД. Пиковый ответ ЛОС варьировал, но происходил в течение часа после употребления. Мы также показали, что выработку ЛОС бактериями, ассоциированными с раком пищевода и желудка, можно усилить с использованием тех же питательных субстратов.

В исследовании AROMA1 (n=648) была разработана модель обнаружения рака на основе дыхательного теста, усиленного ОСД. Биоресурс AROMA (n=335) создал комплексный биоресурс тканей пациентов с раком и без рака для понимания путей, ведущих к происхождению ЛОС.

Обоснование для AROMA2

Исследование AROMA2 является ключевым следующим шагом в этой программе. AROMA2 проверит дыхательный тест в многоцентровом тройном слепом клиническом испытании, оценивая его чувствительность и специфичность у пациентов, направленных по пути диагностики рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти пациенты имеют симптомы, указывающие на рак верхних отделов ЖКТ, но с неизвестным диагнозом. Оно обеспечит важную валидацию дыхательного теста в реальных клинических условиях, чтобы установить диагностическую точность теста в клиническом контексте.

Методы

Не менее 5400 человек с подозрением на рак верхних отделов ЖКТ, направленных из первичного звена здравоохранения по путям диагностики рака верхних отделов ЖКТ, будут набраны из 20+ центров. Цель — иметь 216 случаев рака и 5184 контрольных случая с полным набором данных (надежные данные дыхания и результаты референсного теста). Образцы дыхания до и после перорального стимулирующего напитка (ОСД) будут собираться на термодесорбционные трубки, которые будут анализироваться с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Будет проверена диагностическая точность дыхательного теста для выявления рака.

Ожидаемое влияние и распространение: Неинвазивный дыхательный тест принесет прямую пользу пациентам благодаря более раннему и точному выявлению рака верхних отделов ЖКТ, а также более высокой приемлемости для пациентов. Обеспечение своевременного направления приведет к радикальному лечению и улучшению долгосрочной выживаемости. Результаты будут распространяться через презентации на конференциях, публикации, местную консультативную группу пациентов (PAG), благотворительные организации, местный исследовательский веб-сайт и социальные сети.