Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

ICITRU: gerandomiseerde studie van immunovoeding met L-citrulline bij patiënten die op de intensive care zijn opgenomen voor sepsis of septische shock (ICITRU)

7 oktober 2024 bijgewerkt door: Rennes University Hospital

Immuunvoeding op de intensive care heeft nog geen gunstig effect aangetoond op orgaanfalen, het oplopen van ziekenhuisinfecties of mortaliteit. Het corrigeerde niet voor verworven immunosuppressie bij patiënten op de intensive care. Ondanks tal van methodologische problemen (gebruik van verschillende farmacovoedingsstoffen, zeer heterogene groep patiënten) en het ontbreken van klinische gegevens, zijn er schadelijke effecten toegeschreven aan immunonutritie op de intensive care, in het bijzonder bij septische patiënten en patiënten op de intensive care. Arginine (ARG) is een semi-essentieel aminozuur dat betrokken is bij vele immunologische mechanismen. Het wordt onder normale omstandigheden in voldoende hoeveelheid gesynthetiseerd, maar wordt snel onvoldoende onder katabolische omstandigheden, zoals bij ernstige sepsis. Arginine is niet alleen de voorloper van stikstofmonoxide (NO), maar ook een essentieel substraat voor talrijke enzymatische reacties die bijdragen aan het behoud van de homeostase van het immuunsysteem, in het bijzonder de functie van T-lymfocyten. Depletie van het cellulaire medium in arginine zal een afwijking in het metabolisme van immuuncellen veroorzaken die verantwoordelijk is voor een disfunctie van deze cellen (lymfopenie gekoppeld aan vroege apoptose) en zo patiënten blootstellen aan orgaanfalen en ziekenhuisinfecties.

Gebleken is dat hypoargininemie bij intensive care-patiënten verband houdt met het aanhouden van orgaandisfunctie (SOFA-score), het optreden van nosocomiale infecties en mortaliteit. Ook is aangetoond dat bij deze patiënten de enterale toediening van ARG niet schadelijk was en de ornithinesynthese verhoogde, hetgeen een preferentieel gebruik van ARG via de arginasenroute suggereert, zonder significante toename van argininemie of effect op de immuunfuncties. L-citrulline (CIT), een endogene voorloper van ARG, vormt een interessant alternatief om de beschikbaarheid van ARG te vergroten. Recente gegevens van de sponsor tonen aan dat de toediening van CIT op de intensive care niet schadelijk is en dat het de mortaliteit in een diermodel van sepsis aanzienlijk vermindert, hypoargininemie corrigeert, met overtuigende gegevens over immunologische parameters zoals lymfopenie, die geassocieerd is met mortaliteit, orgaandisfunctie en het optreden van nosocomiale infecties. De beschikbaarheid van ARG heeft een directe invloed op het mitochondriale metabolisme van T-lymfocyten en hun functie. Onze hypothese is daarom dat CIT-suppletie effectiever is dan toediening van ARG bij het corrigeren van hypoargininemie, het verminderen van lymfocytendisfunctie, het corrigeren van immunosuppressie en orgaandisfunctie bij septische patiënten die op de intensive care zijn opgenomen.

Studie Overzicht

Toestand

Toestand

Geeft de huidige wervingsstatus of de uitgebreide toegangsstatus aan.
Werving

Conditie

Conditie

De ziekte, stoornis, syndroom, aandoening of verwonding die wordt bestudeerd. Op ClinicalTrials.gov kunnen aandoeningen ook andere gezondheidsgerelateerde problemen omvatten, zoals levensduur, kwaliteit van leven en gezondheidsrisico's.

Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.

Gedetailleerde beschrijving

Strategie:

Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen versus iso-stikstof placebo. Aminozuurassay en immunologische parameters (monocytische expressie van HLA-DR, MDSC's, cytokines/chemokines, aantal lymfocyten en fenotype, apoptose en lymfocytenproliferatie en mitochondriale functie en T-lymfocytenrepertoire) zullen alleen worden uitgevoerd bij patiënten opgenomen in Rennes (60 patiënten ).

Studietype

Studietype

Beschrijft de aard van een klinische studie. Onderzoekstypen omvatten interventionele studies (ook wel klinische studies genoemd), observationele studies (inclusief patiëntenregistraties) en uitgebreide toegang.
Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

Inschrijving

Het aantal deelnemers aan een klinische studie. De "verwachte" inschrijving is het beoogde aantal deelnemers dat de onderzoekers nodig hebben voor het onderzoek.
130

Fase

Fase

De fase van een klinische proef waarin een medicijn of biologisch product wordt bestudeerd, gebaseerd op definities die zijn ontwikkeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). De fase is gebaseerd op het doel van het onderzoek, het aantal deelnemers en andere kenmerken. Er zijn vijf fasen: vroege fase 1 (voorheen vermeld als fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 en fase 4. Niet van toepassing wordt gebruikt om onderzoeken te beschrijven zonder door de FDA gedefinieerde fasen, inclusief onderzoeken van apparaten of gedragsinterventies.
  • Niet toepasbaar

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studiecontact

De naam en contactgegevens van de persoon die inschrijvingsvragen voor een klinische studie kan beantwoorden. Ook kan elke locatie waar het onderzoek wordt uitgevoerd een specifieke contactpersoon hebben, die die vragen wellicht beter kan beantwoorden.

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Besançon, Frankrijk, 25000
        • Werving
        • Besançon University Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Gaël Piton, MD
      • Le Mans, Frankrijk, 72037
        • Werving
        • Le Mans Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • gpiton@chu-besancon.fr Guitton, MD
      • Tours, Frankrijk, 37044
        • Werving
        • Tours University Hospital
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Charlotte Salmon, MD
    • Bretagne
      • Rennes, Bretagne, Frankrijk, 35033
        • Werving
        • Rennes University Hospital - Medical ICU
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Benoit PAINVIN, MD
      • Rennes, Bretagne, Frankrijk, 35033
        • Beëindigd
        • Rennes University Hospital - Surgical ICU

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Geschiktheidscriteria

De belangrijkste eisen waaraan mensen die willen deelnemen aan een klinische studie moeten voldoen of de eigenschappen die ze moeten hebben. Geschiktheidscriteria bestaan ​​uit zowel inclusiecriteria (die vereist zijn voor een persoon om deel te nemen aan het onderzoek) als uitsluitingscriteria (die voorkomen dat een persoon deelneemt). Soorten geschiktheidscriteria zijn onder meer of een onderzoek gezonde vrijwilligers accepteert, leeftijds- of leeftijdsgroepvereisten heeft, of wordt beperkt door geslacht.

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Septische patiënten in overeenstemming met de definitie van sepsis en septische shock gepubliceerd in 2016 (JAMA) en waarvan het gebruik wordt aanbevolen door de European Society of Intensive Care Medicine;
  • Initiële agressie dateert van minder dan 4 dagen voor opname op de intensive care (selectie van "community"-patiënten). Het begin van agressie wordt bepaald door het begin van klinische tekenen van infectie;
  • Patiënten die minder dan 48 uur in het ziekenhuis zijn opgenomen voor opname op de intensive care (selectie van patiënten zonder ondervoeding en immunosuppressie verworven in het ziekenhuis) *;
  • Patiënten onder invasieve mechanische beademing met een voorzienbare beademingsduur > 2 dagen **;
  • Exclusieve enterale voeding;
  • Aansluiting bij een stelsel van sociale zekerheid;
  • Toestemming ondertekend door de patiënt, familielid of wettelijke vertegenwoordiger of opname onder noodprocedure

Criteria voor niet-opname:

  • Zwangerschap aan de gang;
  • Morbide obesitas (BMI> 40);
  • Staat van immunosuppressie gedefinieerd door ten minste één van deze criteria: continue toediening van steroïden in elke dosis gedurende meer dan een maand vóór ziekenhuisopname, steroïden in hoge doses (> 0,5 mg / kg / dag methylprednisolon of equivalent), radiotherapie of chemotherapie in de vorig jaar, bewezen humorale of cellulaire deficiëntie;
  • Contra-indicatie voor enterale voeding (aanbevelingen van de SRLF 2016: "Enterale voeding mag waarschijnlijk niet worden gebruikt stroomopwaarts van een snel stromende spijsverteringsfistel in geval van darmobstructie, ischemie van de dunne darm of spijsverteringsbloeding. actief (Sterke overeenstemming) ");
  • Deelname aan interventieonderzoek naar een geneesmiddel, of interventieonderzoek dat het immuunsysteem kan aantasten

Uitsluitingscriteria:

- Instelling van immunosuppressieve therapie zoals chemotherapie, cyclofosfamide, therapie met hoge doses corticosteroïden (> 0,5 mg/kg/dag).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Enkel

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm

Deelnemersgroep / Arm

Een groep of subgroep van deelnemers aan een klinische studie die een specifieke interventie/behandeling krijgt, of geen interventie, volgens het protocol van de studie.
Interventie / Behandeling

Interventie / Behandeling

Een proces of actie die centraal staat in een klinische studie. Interventies omvatten medicijnen, medische hulpmiddelen, procedures, vaccins en andere producten die in onderzoek zijn of al beschikbaar zijn. Interventies kunnen ook niet-invasieve benaderingen omvatten, zoals onderwijs of het aanpassen van voeding en lichaamsbeweging.
Experimenteel: Experimentele groep
Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen. L-citrulline (Protéocit®). Deze commerciële vorm bestaat alleen uit L-citrulline. Elke patiënt krijgt 10 gram per dag in 2 doseringen (1 stick/ 12H = 5 gram/12H). Deze sticks bevatten een poeder dat geresuspendeerd moet worden in 50 ml water voor injectie (ppi) voor 1 stick. Ze worden geleverd in een injectiespuit van 50 ml, waardoor het product via de neussonde kan worden toegediend. De oplossing wordt vlak voor toediening bereid.
Voedingssupplement: Experimentele behandeling L-citrulline (Protéocit®)
Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen.
Placebo-vergelijker: Controlegroep
Enterale toediening van iso-stikstofhoudende placebo gedurende 5 dagen. De gebruikte placebo zal bestaan ​​uit een mengsel van 4 niet-essentiële aminozuren. 5 g L-citrulline levert 1,2 g stikstof. Om het mengsel iso-stikstof te maken, moet elk van de 4 aminozuren 0,3 g stikstof leveren. Het mengsel zal dus bestaan ​​uit 21,6% alanine, 32,3% aspartaat, 18,2% glycine en 27,9% proline voor een totaal van 8,83 g aminozuren per sachet. 2 toedieningen (2 sticks) per dag gedurende 5 dagen.
Ander: Placebo-behandeling
Enterale toediening van iso-stikstofhoudende placebo gedurende 5 dagen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Primaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, de geplande uitkomstmaat die het belangrijkst is voor het evalueren van het effect van een interventie/behandeling. De meeste klinische onderzoeken hebben één primaire uitkomstmaat, maar sommige hebben er meer dan één.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
SOFA-score
Tijdsspanne: Basislijn en dag 7 of laatst bekende SOFA-score als de patiënt voor dag 7 is overleden of de intensive care heeft verlaten.
SOFA-score voor orgaanfalen (5 parameters varieerden elk van 0 tot 4)
Basislijn en dag 7 of laatst bekende SOFA-score als de patiënt voor dag 7 is overleden of de intensive care heeft verlaten.

Secundaire uitkomstmaten

Secundaire uitkomstmaten

In het protocol van een klinische studie, een geplande uitkomstmaat die niet zo belangrijk is als de primaire uitkomstmaat voor het evalueren van het effect van een interventie, maar die nog steeds van belang is. De meeste klinische onderzoeken hebben meer dan één secundaire uitkomstmaat.
Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Nosocomiale infecties
Tijdsspanne: Van Inclusie tot maximaal Dag 28
Incidentie van nosocomiale infecties tijdens het verblijf op de intensive care (maximaal dag 28). De diagnose van ziekenhuisinfecties zal worden gesteld door de definities van ziekenhuisinfecties van de CDC (Centers for Disease Control) te volgen. Een onafhankelijke commissie van deskundigen zal de besmettingen al dan niet valideren.
Van Inclusie tot maximaal Dag 28
Blootstelling aan elk antibioticum
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Aantal dagen blootstelling aan elk antibioticum per 1000 dagen ziekenhuisopname (maximaal dag 28)
Tot maximaal dag 28
Sterfte op de intensive care
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Sterfte op de intensive care
Tot maximaal dag 28
Sterfte in het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Sterfte in het ziekenhuis
Tot maximaal dag 28
Aantal en fenotypes van lymfocyten
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Aantal en fenotypes van lymfocyten op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
HLA-DR monocytische expressie
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
HLA-DR monocytische expressie (flowcytometrie) op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
Aantal van myeloïde afgeleide suppressorcellen
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Aantal van myeloïde afgeleide suppressorcellen (flowcytometrie) op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
Plasmacytokinen / chemokinen
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Plasma cytokines / chemokines (IL-6, IL-8, IL-10, IL-7, CXCL10, G-CSF, TNF-alpha, IFN-β) op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
T-repertoire
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Diversiteit van het T-repertoire op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
Uitputting van T-lymfocyten
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Uitputting van T-lymfocyten: meting van lymfocytische apoptose en lymfocytenproliferatie op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
Mitochondriale activiteit
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Meting van mitochondriale activiteit (meting van het aantal mitochondriën en hun membraanpotentiaal, meting van Beclin1-expressie) op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
Plasma-aminozuren
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
Plasma-aminozuren (arginine en zijn metabolieten (ornithine, glutamaat, glutamine, citrulline, proline) en tryptofaan/kynurenine) op dag 1, dag 3 en dag 7
Dag 1, 3 en 7
SOFA-score
Tijdsspanne: Dag 3 en Dag 5
SOFA-score voor orgaanfalen op dag 3 en dag 5 (5 parameters varieerden van 0 tot 4 elk)
Dag 3 en Dag 5
Duur van ziekenhuisopname op de intensive care
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Duur van ziekenhuisopname op de intensive care (dagen), tot maximaal dag 28
Tot maximaal dag 28
Duur van de ziekenhuisopname in het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Ziekenhuisverblijf in het ziekenhuis (dagen), tot maximaal dag 28
Tot maximaal dag 28
Duur van mechanische ventilatie
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
Duur van mechanische ventilatie (dagen), tot maximaal dag 28.
Tot maximaal dag 28

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Sponsor

De organisatie of persoon die het onderzoek initieert en die autoriteit en controle heeft over het onderzoek.
Rennes University Hospital

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

Studie start

De daadwerkelijke datum waarop de eerste deelnemer aan een klinische studie deelnam. De "verwachte" startdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de startdatum van de studie zal zijn.
20 mei 2022

Primaire voltooiing (Geschat)

Primaire voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinische studie is onderzocht of een interventie heeft ondergaan om definitieve gegevens voor de primaire uitkomstmaat te verzamelen. Of de klinische studie volgens het protocol is beëindigd of is beëindigd, heeft geen invloed op deze datum. Voor klinische onderzoeken met meer dan één primaire uitkomstmaat met verschillende voltooiingsdata verwijst deze term naar de datum waarop de gegevensverzameling voor alle primaire uitkomstmaten is voltooid. De "verwachte" primaire voltooiingsdatum is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de primaire voltooiingsdatum voor het onderzoek zal zijn.
20 november 2026

Studie voltooiing (Geschat)

Studie voltooiing

De datum waarop de laatste deelnemer aan een klinisch onderzoek is onderzocht of een interventie/behandeling heeft ondergaan om definitieve gegevens te verzamelen voor de primaire uitkomstmaten, secundaire uitkomstmaten en bijwerkingen (d.w.z. het laatste bezoek van de laatste deelnemer). De "verwachte" voltooiingsdatum van de studie is de datum waarvan de onderzoekers denken dat deze de voltooiingsdatum van de studie zal zijn.
20 november 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

Eerst ingediend

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier heeft ingediend bij ClinicalTrials.gov. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de eerste ingediende datum en de beschikbaarheid van het dossier op ClinicalTrials.gov (de eerste geposte datum).
11 augustus 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

De datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker voor het eerst een onderzoeksdossier indient dat consistent is met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). De sponsor of onderzoeker moet mogelijk een of meerdere keren een onderzoeksdossier herzien en indienen voordat aan de QC-beoordelingscriteria van NLM wordt voldaan. Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
13 augustus 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

Eerst geplaatst

De datum waarop het onderzoeksdossier voor het eerst beschikbaar was op ClinicalTrials.gov nadat de beoordeling van de kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM) is afgerond. Er is meestal een vertraging van een paar dagen tussen de datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker het onderzoeksdossier heeft ingediend en de eerste geposte datum.
14 augustus 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

Laatste update geplaatst

De meest recente datum waarop wijzigingen in een onderzoeksdossier beschikbaar zijn gemaakt op ClinicalTrials.gov. Er kan een vertraging optreden tussen het moment waarop de wijzigingen zijn ingediend bij ClinicalTrials.gov door de sponsor of onderzoeker van het onderzoek (de datum waarop de laatste update is ingediend) en de datum waarop de laatste update is gepost.
8 oktober 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker wijzigingen in een onderzoeksdossier heeft ingediend die in overeenstemming zijn met de beoordelingscriteria voor kwaliteitscontrole (QC) van de National Library of Medicine (NLM). Het is de verantwoordelijkheid van de sponsor of onderzoeker om ervoor te zorgen dat het onderzoeksdossier consistent is met de NLM QC-beoordelingscriteria.
7 oktober 2024

Laatst geverifieerd

Laatst geverifieerd

De meest recente datum waarop de onderzoekssponsor of onderzoeker de informatie over een klinisch onderzoek op ClinicalTrials.gov als nauwkeurig en actueel heeft bevestigd. Indien een studie met een wervingsstatus van werving; nog niet aan het werven; of actief, geen rekrutering is niet bevestigd in de afgelopen 2 jaar, de rekruteringsstatus van de studie wordt weergegeven als onbekend.
1 oktober 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

Andere studie-ID-nummers

Identificatoren of ID-nummers anders dan het NCT-nummer die aan een klinisch onderzoek zijn toegewezen door de sponsor, financiers of anderen van het onderzoek. Deze nummers kunnen unieke identificatoren van andere onderzoeksregisters en subsidienummers van de National Institutes of Health bevatten.
  • 35RC19_9778_ICITRU
  • 2020-A01804-35 (Andere identificatie: ID RCB)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Cookie-instellingen

We gebruiken cookies om ervoor te zorgen dat we u de beste ervaring op onze website bieden. Lees ons privacy- en cookiebeleid voor meer informatie. ...>>>U kunt uw voorkeuren op elk moment wijzigen of uw toestemming intrekken door de cookies van uw website of computer te verwijderen zoals beschreven in het beleid. Accepteer het en kies uw voorkeuren door de overeenkomstige vakjes aan te vinken in het gedeelte "Instellingen beheren" hieronder. Lees onze Servicevoorwaarden zorgvuldig door voordat u verder gaat met het gebruiken van enig onderdeel van deze website.
«Beheer instellingen