ICITRU: gerandomiseerde studie van immunovoeding met L-citrulline bij patiënten die op de intensive care zijn opgenomen voor sepsis of septische shock (ICITRU)
Immuunvoeding op de intensive care heeft nog geen gunstig effect aangetoond op orgaanfalen, het oplopen van ziekenhuisinfecties of mortaliteit. Het corrigeerde niet voor verworven immunosuppressie bij patiënten op de intensive care. Ondanks tal van methodologische problemen (gebruik van verschillende farmacovoedingsstoffen, zeer heterogene groep patiënten) en het ontbreken van klinische gegevens, zijn er schadelijke effecten toegeschreven aan immunonutritie op de intensive care, in het bijzonder bij septische patiënten en patiënten op de intensive care. Arginine (ARG) is een semi-essentieel aminozuur dat betrokken is bij vele immunologische mechanismen. Het wordt onder normale omstandigheden in voldoende hoeveelheid gesynthetiseerd, maar wordt snel onvoldoende onder katabolische omstandigheden, zoals bij ernstige sepsis. Arginine is niet alleen de voorloper van stikstofmonoxide (NO), maar ook een essentieel substraat voor talrijke enzymatische reacties die bijdragen aan het behoud van de homeostase van het immuunsysteem, in het bijzonder de functie van T-lymfocyten. Depletie van het cellulaire medium in arginine zal een afwijking in het metabolisme van immuuncellen veroorzaken die verantwoordelijk is voor een disfunctie van deze cellen (lymfopenie gekoppeld aan vroege apoptose) en zo patiënten blootstellen aan orgaanfalen en ziekenhuisinfecties.
Gebleken is dat hypoargininemie bij intensive care-patiënten verband houdt met het aanhouden van orgaandisfunctie (SOFA-score), het optreden van nosocomiale infecties en mortaliteit. Ook is aangetoond dat bij deze patiënten de enterale toediening van ARG niet schadelijk was en de ornithinesynthese verhoogde, hetgeen een preferentieel gebruik van ARG via de arginasenroute suggereert, zonder significante toename van argininemie of effect op de immuunfuncties. L-citrulline (CIT), een endogene voorloper van ARG, vormt een interessant alternatief om de beschikbaarheid van ARG te vergroten. Recente gegevens van de sponsor tonen aan dat de toediening van CIT op de intensive care niet schadelijk is en dat het de mortaliteit in een diermodel van sepsis aanzienlijk vermindert, hypoargininemie corrigeert, met overtuigende gegevens over immunologische parameters zoals lymfopenie, die geassocieerd is met mortaliteit, orgaandisfunctie en het optreden van nosocomiale infecties. De beschikbaarheid van ARG heeft een directe invloed op het mitochondriale metabolisme van T-lymfocyten en hun functie. Onze hypothese is daarom dat CIT-suppletie effectiever is dan toediening van ARG bij het corrigeren van hypoargininemie, het verminderen van lymfocytendisfunctie, het corrigeren van immunosuppressie en orgaandisfunctie bij septische patiënten die op de intensive care zijn opgenomen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Strategie:
Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen versus iso-stikstof placebo. Aminozuurassay en immunologische parameters (monocytische expressie van HLA-DR, MDSC's, cytokines/chemokines, aantal lymfocyten en fenotype, apoptose en lymfocytenproliferatie en mitochondriale functie en T-lymfocytenrepertoire) zullen alleen worden uitgevoerd bij patiënten opgenomen in Rennes (60 patiënten ).
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Mathieu Lesouhaitier, MD
- Telefoonnummer: 0033299284321
- E-mail: mathieu.lesouhaitier@chu-rennes.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Jean-Marc Tadié, MD
- Telefoonnummer: 0033299284321
- E-mail: jean-marc.tadie@chu-rennes.fr
Studie Locaties
-
-
-
Besançon, Frankrijk, 25000
- Werving
- Besançon University Hospital
-
Contact:
- Gaël Piton, MD
- E-mail: gpiton@chu-besancon.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- Gaël Piton, MD
-
Le Mans, Frankrijk, 72037
- Werving
- Le Mans Hospital
-
Contact:
- Christophe GUITTON, MD
- E-mail: cguitton@ch-lemans.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- gpiton@chu-besancon.fr Guitton, MD
-
Tours, Frankrijk, 37044
- Werving
- Tours University Hospital
-
Contact:
- Charlotte Salmon-Gandonnière, MD
- E-mail: charlotte.salmon@univ-tours.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- Charlotte Salmon, MD
-
-
Bretagne
-
Rennes, Bretagne, Frankrijk, 35033
- Werving
- Rennes University Hospital - Medical ICU
-
Contact:
- Benoit Painvin, MD
- E-mail: benoit.painvin@chu-rennes.fr
-
Hoofdonderzoeker:
- Benoit PAINVIN, MD
-
Rennes, Bretagne, Frankrijk, 35033
- Beëindigd
- Rennes University Hospital - Surgical ICU
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Septische patiënten in overeenstemming met de definitie van sepsis en septische shock gepubliceerd in 2016 (JAMA) en waarvan het gebruik wordt aanbevolen door de European Society of Intensive Care Medicine;
- Initiële agressie dateert van minder dan 4 dagen voor opname op de intensive care (selectie van "community"-patiënten). Het begin van agressie wordt bepaald door het begin van klinische tekenen van infectie;
- Patiënten die minder dan 48 uur in het ziekenhuis zijn opgenomen voor opname op de intensive care (selectie van patiënten zonder ondervoeding en immunosuppressie verworven in het ziekenhuis) *;
- Patiënten onder invasieve mechanische beademing met een voorzienbare beademingsduur > 2 dagen **;
- Exclusieve enterale voeding;
- Aansluiting bij een stelsel van sociale zekerheid;
- Toestemming ondertekend door de patiënt, familielid of wettelijke vertegenwoordiger of opname onder noodprocedure
Criteria voor niet-opname:
- Zwangerschap aan de gang;
- Morbide obesitas (BMI> 40);
- Staat van immunosuppressie gedefinieerd door ten minste één van deze criteria: continue toediening van steroïden in elke dosis gedurende meer dan een maand vóór ziekenhuisopname, steroïden in hoge doses (> 0,5 mg / kg / dag methylprednisolon of equivalent), radiotherapie of chemotherapie in de vorig jaar, bewezen humorale of cellulaire deficiëntie;
- Contra-indicatie voor enterale voeding (aanbevelingen van de SRLF 2016: "Enterale voeding mag waarschijnlijk niet worden gebruikt stroomopwaarts van een snel stromende spijsverteringsfistel in geval van darmobstructie, ischemie van de dunne darm of spijsverteringsbloeding. actief (Sterke overeenstemming) ");
- Deelname aan interventieonderzoek naar een geneesmiddel, of interventieonderzoek dat het immuunsysteem kan aantasten
Uitsluitingscriteria:
- Instelling van immunosuppressieve therapie zoals chemotherapie, cyclofosfamide, therapie met hoge doses corticosteroïden (> 0,5 mg/kg/dag).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Enkel
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Experimentele groep
Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen.
L-citrulline (Protéocit®).
Deze commerciële vorm bestaat alleen uit L-citrulline.
Elke patiënt krijgt 10 gram per dag in 2 doseringen (1 stick/ 12H = 5 gram/12H).
Deze sticks bevatten een poeder dat geresuspendeerd moet worden in 50 ml water voor injectie (ppi) voor 1 stick.
Ze worden geleverd in een injectiespuit van 50 ml, waardoor het product via de neussonde kan worden toegediend.
De oplossing wordt vlak voor toediening bereid.
|
Enterale toediening van citrulline gedurende 5 dagen.
|
|
Placebo-vergelijker: Controlegroep
Enterale toediening van iso-stikstofhoudende placebo gedurende 5 dagen.
De gebruikte placebo zal bestaan uit een mengsel van 4 niet-essentiële aminozuren.
5 g L-citrulline levert 1,2 g stikstof.
Om het mengsel iso-stikstof te maken, moet elk van de 4 aminozuren 0,3 g stikstof leveren.
Het mengsel zal dus bestaan uit 21,6% alanine, 32,3% aspartaat, 18,2% glycine en 27,9% proline voor een totaal van 8,83 g aminozuren per sachet.
2 toedieningen (2 sticks) per dag gedurende 5 dagen.
|
Enterale toediening van iso-stikstofhoudende placebo gedurende 5 dagen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
SOFA-score
Tijdsspanne: Basislijn en dag 7 of laatst bekende SOFA-score als de patiënt voor dag 7 is overleden of de intensive care heeft verlaten.
|
SOFA-score voor orgaanfalen (5 parameters varieerden elk van 0 tot 4)
|
Basislijn en dag 7 of laatst bekende SOFA-score als de patiënt voor dag 7 is overleden of de intensive care heeft verlaten.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Nosocomiale infecties
Tijdsspanne: Van Inclusie tot maximaal Dag 28
|
Incidentie van nosocomiale infecties tijdens het verblijf op de intensive care (maximaal dag 28).
De diagnose van ziekenhuisinfecties zal worden gesteld door de definities van ziekenhuisinfecties van de CDC (Centers for Disease Control) te volgen.
Een onafhankelijke commissie van deskundigen zal de besmettingen al dan niet valideren.
|
Van Inclusie tot maximaal Dag 28
|
|
Blootstelling aan elk antibioticum
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Aantal dagen blootstelling aan elk antibioticum per 1000 dagen ziekenhuisopname (maximaal dag 28)
|
Tot maximaal dag 28
|
|
Sterfte op de intensive care
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Sterfte op de intensive care
|
Tot maximaal dag 28
|
|
Sterfte in het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Sterfte in het ziekenhuis
|
Tot maximaal dag 28
|
|
Aantal en fenotypes van lymfocyten
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Aantal en fenotypes van lymfocyten op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
HLA-DR monocytische expressie
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
HLA-DR monocytische expressie (flowcytometrie) op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
Aantal van myeloïde afgeleide suppressorcellen
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Aantal van myeloïde afgeleide suppressorcellen (flowcytometrie) op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
Plasmacytokinen / chemokinen
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Plasma cytokines / chemokines (IL-6, IL-8, IL-10, IL-7, CXCL10, G-CSF, TNF-alpha, IFN-β) op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
T-repertoire
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Diversiteit van het T-repertoire op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
Uitputting van T-lymfocyten
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Uitputting van T-lymfocyten: meting van lymfocytische apoptose en lymfocytenproliferatie op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
Mitochondriale activiteit
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Meting van mitochondriale activiteit (meting van het aantal mitochondriën en hun membraanpotentiaal, meting van Beclin1-expressie) op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
Plasma-aminozuren
Tijdsspanne: Dag 1, 3 en 7
|
Plasma-aminozuren (arginine en zijn metabolieten (ornithine, glutamaat, glutamine, citrulline, proline) en tryptofaan/kynurenine) op dag 1, dag 3 en dag 7
|
Dag 1, 3 en 7
|
|
SOFA-score
Tijdsspanne: Dag 3 en Dag 5
|
SOFA-score voor orgaanfalen op dag 3 en dag 5 (5 parameters varieerden van 0 tot 4 elk)
|
Dag 3 en Dag 5
|
|
Duur van ziekenhuisopname op de intensive care
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Duur van ziekenhuisopname op de intensive care (dagen), tot maximaal dag 28
|
Tot maximaal dag 28
|
|
Duur van de ziekenhuisopname in het ziekenhuis
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Ziekenhuisverblijf in het ziekenhuis (dagen), tot maximaal dag 28
|
Tot maximaal dag 28
|
|
Duur van mechanische ventilatie
Tijdsspanne: Tot maximaal dag 28
|
Duur van mechanische ventilatie (dagen), tot maximaal dag 28.
|
Tot maximaal dag 28
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 35RC19_9778_ICITRU
- 2020-A01804-35 (Andere identificatie: ID RCB)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .