Atezolizumab + Cabozantinib bij patiënten met gemetastaseerde, refractaire alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Stadium IV pancreasadenocarcinoom, bevestigd door histologie of cytologie.
2. Klinische en/of radiografische progressie op en/of intolerantie voor en/of niet in aanmerking komen voor behandeling met ten minste een van de volgende: een op fluoropyrimidine of gemcitabine gebaseerde chemotherapiebehandelingsregimes
3. Radiografisch meetbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1). Afbeeldingen (MRI of CT-scan) moeten binnen twee weken voor aanvang van de behandeling worden gemaakt.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. Patiënten die vooruitgang boeken met adjuvante behandeling en gemetastaseerde ziekte ontwikkelen binnen < 6 maanden adjuvante therapie, worden geacht één eerdere behandelingslijn te hebben gehad en kunnen in aanmerking komen in afwachting van het voldoen aan alle andere inclusie-/exclusiecriteria.

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren.
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/µL inclusief aantal lymfocyten ≥ 500/µL.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).

   5. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzonderingen:

      Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN

   9. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72) Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g
7. Geen klinisch significante hypertensie volgens behandelend arts of bij hypertensie, adequate controle met antihypertensiva
8. Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
9. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
10. Hersteld tot baseline of tot CTCAE v5.0 ≤ Graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteit van eerdere therapieën
11. Minstens twee weken sinds de laatste dosis van de vorige behandeling
12. Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie.
14. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
2. Eerdere behandeling met atezolizumab en/of andere PD-1/PDL-1-checkpointremmer.
3. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

7. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

8. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   a) Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

   ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

   iii. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   iv. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   b) Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

   ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   iii. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

9. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
11. Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.
12. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte

13. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

    1. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
    2. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
    3. Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.

14. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen

    a) Patiënten met verblijfskatheters zijn toegestaan.

15. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium >ULN)

16. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage III voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
    3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    i. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken ii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie. iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

17. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas

    a) Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

18. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, met de volgende uitzonderingen:

    1. Urineweginfecties
    2. HCV op actieve behandeling

19. Patiënten met SARS-COV-2-infecties met de volgende uitzonderingen:

    a) Herstel van actieve symptomen 30 dagen voor aanvang van de behandeling.

20. Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, of een bekende positieve test voor tuberculose als gevolg van tuberculose-infectie.

21. Andere klinisch significante stoornissen die volgens de onderzoeker veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis.
22. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

23. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

    Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

24. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

25. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
    2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
26. Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
27. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
28. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.
29. Onvermogen om tabletten door te slikken.
30. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
31. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.