Atezolizumabe + Cabozantinibe em Pacientes com Câncer de Pâncreas Metastático Refratário

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma pancreático estágio IV, confirmado por histologia ou citologia.
2. Progressão clínica e/ou radiográfica e/ou intolerância e/ou inelegibilidade para tratamento com pelo menos um dos seguintes: regimes de tratamento quimioterápico à base de fluoropirimidina ou gencitabina
3. Doença mensurável radiograficamente por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1). Imagens (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) devem ser concluídas dentro de duas semanas antes do início do tratamento.
4. Idade ≥ 18 anos
5. Os pacientes que progredirem no tratamento adjuvante e desenvolverem doença metastática dentro de < 6 meses de terapia adjuvante serão considerados como tendo uma linha de tratamento anterior e podem ser elegíveis enquanto sujeitos que atendam a todos os outros critérios de inclusão/exclusão.

6. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL, incluindo contagem de linfócitos ≥ 500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) com as seguintes exceções:

      Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN

   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault:

      Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
7. Sem hipertensão clinicamente significativa de acordo com o médico assistente ou se hipertensão, controle adequado com anti-hipertensivos
8. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
9. Estado de desempenho ECOG ≤ 1
10. Recuperado para a linha de base ou para CTCAE v5.0 ≤ Toxicidade relacionada ao tratamento de Grau 1 de terapias anteriores
11. Pelo menos duas semanas desde a última dose do tratamento anterior
12. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 6 meses após a última dose de estudar tratamento.
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.
14. Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinib.
2. Tratamento prévio com atezolizumabe e/ou outro inibidor de checkpoint PD-1/PDL-1.
3. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

7. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

8. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a) Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.

   ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

   iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   4. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   b) Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: i. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   iii. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

9. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
11. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.
12. Histórico de doença leptomeníngea

13. Dor não controlada relacionada ao tumor

    1. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
    2. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
    3. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

14. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes

    a) Pacientes com cateteres de demora são permitidos.

15. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

16. Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice III para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

    1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    eu. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii. A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

17. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

    a) História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

18. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico com as seguintes exceções:

    1. Infecções do trato urinário
    2. HCV em tratamento ativo

19. Pacientes com infecções por SARS-COV-2 com as seguintes exceções:

    a) Recuperação dos sintomas ativos 30 dias antes do início do tratamento.

20. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou um teste positivo conhecido para tuberculose devido à infecção por tuberculose.

21. Outros distúrbios clinicamente significativos considerados pelo investigador, que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    3. Insuficiência hepática moderada a grave.
22. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

23. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

24. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

25. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    1. Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
    2. Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
26. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
27. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
28. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
29. Incapacidade de engolir comprimidos.
30. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
31. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.