Atezolizumab + Cabozantinib in pazienti con carcinoma pancreatico refrattario metastatico

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma pancreatico in stadio IV, confermato da istologia o citologia.
2. Progressione clinica e/o radiografica e/o intolleranza e/o inammissibilità al trattamento con almeno uno dei seguenti: regimi di trattamento chemioterapico a base di fluoropirimidina o gemcitabina
3. Malattia misurabile radiograficamente in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1). Le immagini (MRI o TAC) devono essere completate entro due settimane prima dell'inizio del trattamento.
4. Età ≥ 18 anni
5. I pazienti che progrediscono con il trattamento adiuvante e sviluppano malattia metastatica entro <6 mesi dalla terapia adiuvante saranno considerati come aventi una precedente linea di trattamento e potrebbero essere soggetti idonei in attesa che soddisfino tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione.

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/µL inclusa conta dei linfociti ≥ 500/µL.
   3. Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).

   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) con le seguenti eccezioni:

      Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 x ULN

   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio

   9. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g
7. Nessuna ipertensione clinicamente significativa secondo il medico curante o, in caso di ipertensione, controllo adeguato con antipertensivi
8. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
9. Performance status ECOG ≤ 1
10. Recupero al basale o a CTCAE v5.0 ≤ Grado 1 tossicità correlata al trattamento da terapie precedenti
11. Almeno due settimane dall'ultima dose del trattamento precedente
12. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.
14. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con cabozantinib.
2. Trattamento precedente con atezolizumab e/o altro inibitore del checkpoint PD-1/PDL-1.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
6. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

7. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

8. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   a) Patologie cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.

   ii. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

   iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   iv. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

   b) Disturbi gastrointestinali (GI), inclusi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

   ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   iii. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

9. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
11. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.
12. Storia della malattia leptomeningea

13. Dolore incontrollato correlato al tumore

    1. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
    2. Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
    3. Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

14. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti

    a) Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti.

15. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

16. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice III per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
    2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
    3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    io. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

17. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

    a) È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

18. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico con le seguenti eccezioni:

    1. Infezioni del tratto urinario
    2. HCV in trattamento attivo

19. Pazienti con infezioni da SARS-COV-2 con le seguenti eccezioni:

    a) Recupero dai sintomi attivi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.

20. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o un test positivo noto per la tubercolosi a causa dell'infezione da tubercolosi.

21. Altri disturbi clinicamente significativi ritenuti dallo sperimentatore, che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    3. Compromissione epatica da moderata a grave.
22. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

23. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

24. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

25. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
    2. I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
26. Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
27. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
28. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
29. Incapacità di deglutire le compresse.
30. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
31. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.