Evaluatie van de werkzaamheid van trifluridine/tipiracil plus een echt menselijk antilichaam tegen IL-1α versus trifluridine/tipiracil plus placebo bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker na falen van oxaliplatine, irinotecan, fluoropyrimidine (TASKIN)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw die voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures een schriftelijke geïnformeerde toestemming moet hebben ondertekend
• Leeftijd ≥ 18 jaar bij randomisatie
• Patiënt met histologisch bewezen gemetastaseerde colorectale kanker die eerder voor gemetastaseerde ziekte is behandeld met chemotherapie, waaronder oxaliplatine, irinotecan, fluoropyrimidine, antiangiogene (anti-VEGF: bevacizumab of aflibercept) en anti-EGFR (cetuximab of panitumumab) indien geïndiceerd (MSI-tumor kan worden opgenomen als eerder behandeld met anti-PD1/PDL1-therapie)
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben volgens de WHO Easter Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Kennis van RAS, BRAF, microsatellietstatus
• Tumorale evaluatie bij baseline (thoraco-abdomino-pelvische computertomografie) uitgevoerd binnen 21 dagen vóór randomisatie met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria.
• Patiënt die bereid en in staat is om het protocol na te leven tijdens de duur van het onderzoek, inclusief: geplande bezoeken en onderzoeken, bezoeken tijdens de follow-up en therapietrouw.
• Adequate lever-, nier- en beenmergfunctie binnen de volgende grenzen:
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) (tenzij gedocumenteerd Gilbert-syndroom);
• ASAT en ALAT ≤ 5 keer ULN;
• Gemeten creatinineklaring (Cockcroft en Gault) > 30 ml/min
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5. 109 / L;
• Aantal bloedplaatjes ≥ 150, 109 / l;
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen worden opgenomen, zelfs als ze een transfusie hebben gekregen)
• Albuminemie ≥ 30 g / l;
• Negatieve hepatitis B-, C- en HIV-serologieën, of afwezigheid van actieve B- of C-hepatitis
• Ureumeiwit, urinepeilstok moet minder dan 2 kruisjes of <1 g/kg zijn
• Beschikbaarheid van tumormateriaal van minder dan 2 jaar met voldoende hoeveelheid (15 tot 20 objectglaasjes)
• Patiënt moet aangesloten zijn bij een sociale ziektekostenverzekering
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten (urine binnen 72 uur of serumzwangerschap binnen 14 dagen voorafgaand aan opname).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en die bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (inclusief het gebruik van een mechanische anticonceptiemethode in geval van een hormonale anticonceptiebehandeling) tijdens de behandelingsperiode en 6 maanden na het einde van de behandeling.
• Mannelijke patiënten met een partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het stoppen van de behandeling.
• Normaal ECG of ECG zonder klinisch significante bevindingen met QTc < 470 ms.

Uitsluitingscriteria:

• Andere gelijktijdige maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, behalve adequaat behandeld in situ carcinoom met kegelbiopsie van de cervix, basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of prostaatkanker met een laag risico. Patiënten die potentieel curatieve therapie hebben gehad voor een eerdere maligniteit komen in aanmerking, op voorwaarde dat er gedurende ≥ 5 jaar geen bewijs van ziekte is en het risico op recidief laag wordt geacht.
• Symptomatische hersenmetastasen
• Geschatte prognose <3 maanden.
• Mutatiestatus BRAF-mutant
• Deelname in uitvoering, of in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dag van toediening in dit onderzoek, aan een ander therapeutisch onderzoek met een experimenteel molecuul of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is.
• Ernstige onevenwichtige ziekte, onderliggende infectie die ervoor kan zorgen dat de patiënt geen behandeling krijgt. Patiënten met een klinisch belangrijke en onopgeloste niet-hematologische bijwerking van graad 3 of 4 die verband houdt met eerdere therapieën. Ook een deelnemer met bekende graad 3- of 4-anemie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van eerdere chemotherapie die langer dan 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling.
• Darmobstructie of sub-obstructie of een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen of een significante maag-darmstoornis
• Voorgeschiedenis van auto-immuun- of ontstekingsziekte of interstitiële longziekte.
• Patiënt met congenitale galactosemie, totale lactasedeficiëntie (lactose-intolerantie) of glucose-galactosemalabsorptiesyndroom
• Ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen minder dan 6 maanden vóór randomisatie
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën of ongecontroleerde bloeddruk (gedefinieerd als ≥ 160/100 mm Hg)
• Klinisch significante afname van de prestatiestatus (medische dossiers) binnen 2 weken na de beoogde toediening van de eerste dosis.
• -Contra-indicatie voor een behandeling met trifluridine/tipiracil of een anti-IL-1α (XB2001 True Human antilichaam)
• Gelijktijdige systemische behandeling met immunotherapie, immunosuppressiva, corticosteroïdentherapie ≥ 10 mg equivalent prednison/prednisolon of hormoontherapie: chronisch toegediende corticosteroïdentherapie, immunosuppressieve behandeling, biotherapie toegediend als onderdeel van de behandeling van een ontstekingsziekte (anti-TNF, anti-IL6, -IL1, anti PD-1, anti EGFR enz.) en levende virusvaccins toegediend tot 14 dagen vóór de eerste geplande dosis van de behandeling.
• Huidige zwangerschap (verplichte zwangerschapstest bij aanvang voor vrouwen die zwanger kunnen worden) of borstvoeding geven.
• Patiënt met een psychiatrisch, psychologisch, sociologisch, geografisch probleem of andere ernstige bijkomende ziekte, stoornis of aandoening die mogelijk het begrip van de informatie, de veiligheid van de patiënt, de interpretatie van de onderzoeksresultaten of de uitvoering van het onderzoek in gevaar brengt protocol en vervolgschema.
• Patiënt die van zijn vrijheid is beroofd of onder voogdij, curatele of rechtsbescherming staat.
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van immunosuppressie, inclusief voorgeschiedenis van invasieve opportunistische infecties (bijv. tuberculose, histoplasmose, listeriose, coccidioïdomycose, pneumocystose, aspergillose) ondanks het verdwijnen van de infectie. Aanwezigheid of vermoeden van actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties, of ongecontroleerde koorts.
• Een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie of een niet-genezen operatiewond.