Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van gerichte genoverdracht bij colorectale kanker metastatisch naar de lever

20 mei 2014 bijgewerkt door: University of Southern California

Tumorplaatsspecifieke fase I-evaluatie van de veiligheid van hepatische arteriële infusie van een matrixgerichte retrovirale vector met een dominant negatief cycline G1-construct als interventie voor colorectaal carcinoom metastatisch naar de lever

Dit is een Fase I-veiligheidsstudie van een geneesmiddel voor genoverdracht voor colorectale kanker die is uitgezaaid naar de lever. Het belangrijkste doel van deze studie is om te bepalen of het veilig is om deze nieuwe interventie toe te dienen aan personen met kanker, maar we zullen ook zoeken naar aanwijzingen dat het medicijn effectief is. Hoewel de bevindingen bij dieren met kanker bemoedigend zijn, is dit de eerste keer dat mensen dit experimentele geneesmiddel voor genoverdracht krijgen. Er is aangetoond dat een gen genaamd cycline G1 een zeer belangrijke rol speelt bij de groei van kanker. In dierexperimenten zorgde een genetisch gemodificeerd virus (of vector) met een gemodificeerd cycline G1-gen ervoor dat de kankertumoren veel langzamer groeiden of zelfs stierven. In deze veiligheidsstudie zal het medicijn via de leverslagader worden geïnjecteerd om het in de buurt van de kanker te krijgen die zich naar de lever heeft verspreid. De manier waarop het gen in de kankercellen terechtkomt, is door een gerichte vector te gebruiken die zich concentreert in het gebied van de kanker om de afgifte van het dodende gen aan kankercellen te verbeteren. De vector die we gebruiken is een virus dat is veranderd zodat de besmettelijke genen zijn verwijderd en in plaats daarvan het gemodificeerde cycline G1-gen draagt.

Studie Overzicht

Toestand

Ingetrokken

Conditie

Colorectale neoplasmata

Interventie / Behandeling

Genetisch: Mx-dnG1 retrovirale vector

Gedetailleerde beschrijving

Doelstellingen:

Om de veiligheid/toxiciteit te evalueren van hepatische arteriële toediening van een matrixgerichte retrovirale vector met een dnG1-construct (Mx-dnG1)
Om de farmacodynamiek van hepatische arteriële infusie van de Mx-dnG1 retrovirale vector toegediend als hepatische arteriële infusie te evalueren.
Voorlopige gegevens verkrijgen over moleculaire markers van tumorrespons
Om een antitumorrespons op een door de leverslagader toegediende Mx-dnG1 retrovirale vector te identificeren

Populatie: Mannelijke en vrouwelijke patiënten, >18 jaar oud, met gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Steekproefgrootte: Negen tot vijftien patiënten (3 tot 6 patiënten behandeld met elk van de drie dosisniveaus).

Dosering Behandeling: Hepatische arteriële infusie van de Mx-dnG1 retrovirale vector eenmaal per dag op dag 1-5.

Drie patiënten zullen de Mx-dnG1 retrovirale vector op dosisniveau I ontvangen. Als 1 van de 3 patiënten op dosisniveau I een bijwerking van graad 3 of 4 ontwikkelt (CTC versie 2.0) die verband lijkt te houden met of mogelijk verband houdt met de Mx-dnG1 retrovirale vector, dan zullen 3 extra patiënten worden ingeschreven op hetzelfde dosisniveau . Als ten minste 2 van de eerste 3 of 3 van de 6 patiënten op dosisniveau I een bijwerking van graad 3 tot 4 ontwikkelen die verband lijkt te houden met of mogelijk verband houdt met de retrovirale vector Mx-dnG1, wordt opname in het onderzoek stopgezet totdat de gegevens zijn besproken met de Food and Drug Administration (FDA) en een beslissing is genomen om de studie-inschrijving voort te zetten of te beëindigen.

Als geen van de eerste 3 of niet meer dan 1 van de eerste 6 patiënten die vector op dosisniveau I hebben gekregen een bijwerking van graad 3 of 4 ontwikkelt die verband lijkt te houden met of mogelijk verband houdt met de retrovirale vector dnG1, wordt de dosis van de vector wordt als volgt geëscaleerd:

DosisniveauL --- Nee. van patiënten --- Vectordosis --- Maximaal volume

I----------------3------------3 X 10e9 cfu-------500 ml
II---------------3------------6 X 10e9 cfu-------500 ml
III--------------3------------1 X 10e10 cfu------500 ml

Het interventieplan zal identiek zijn aan het hierboven beschreven interventieplan voor dosisniveau I. De maximaal getolereerde dosis (MTD) wordt gedefinieerd als één dosisniveau onder het niveau waarbij dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen.

Primair eindpunt: Klinische toxiciteit (DLT en MTD) zoals gedefinieerd door de prestatiestatus van de patiënt, toxiciteitsbeoordelingsscore, hematologisch, lever- en stollingsprofiel.

Secundair eindpunt: verkrijg voorlopige gegevens over moleculaire markers van tumorrespons. Om de afname van de tumorgrootte te beoordelen zoals gedetecteerd door CT-scan van de buik 3 en 6 weken na de behandeling. Evalueer de farmacodynamiek van hepatische arteriële infusie van de Mx-dnG1 retrovirale vector toegediend als hepatische arteriële infusie.

Studietype

Ingrijpend

Fase

Fase 2
Fase 1

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Opnamecriteria: Patiënten worden beschouwd als kandidaten voor het voorgestelde protocol als de standaard chemotherapieregimes (5-FU, LV en CPT-11) bij de patiënten naar het oordeel van de hoofdonderzoeker hebben gefaald en aan de volgende criteria is voldaan:

Histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal carcinoom metastatisch naar de lever, dat niet operatief is op basis van het oordeel van de chirurg van de patiënt) en radiologisch meetbaar is.
Adequate leverfunctie: totaal bilirubine < 2,0 mg/dL (bovengrens inbegrepen); AST/ALT < 2x instellingsnorm; alkalische fosfatase < 3x bovengrens van institutionele norm, albumine > 3,0 mg/dL. Er mogen geen substantiële ascites zijn. PT en PTT moeten binnen de normale limieten liggen.
De prestatiestatus moet 0-1 (SWOG 0-1) zijn met een levensverwachting van minimaal 3 maanden.
Absoluut aantal granulocyten > 1000/uL en aantal bloedplaatjes > 100.000/uL.
Berekende creatinineklaring > 60 ml/uur.
Er mogen geen plannen zijn voor de patiënt om verdere kankertherapie te krijgen vanaf de datum van inschrijving tot de voltooiing van het follow-upbezoek van 12 weken.
Installatie van een functionele hepatische arteriële infusie (HAI) met bevredigende positionering van de katheter in een primaire tak van de leverslagader, geplaatst binnen de voorgaande 6 maanden tot drie weken. Als de patiënt momenteel geen infuuspomp voor de leverslagader heeft, kan er een pomp voor hem worden geplaatst, zodat hij mogelijk in aanmerking komt voor deelname aan de interventie- en follow-upfasen van deze klinische studie.
Leeftijd > 18 jaar, om kinderen of minderjarigen te beschermen tegen de mogelijke risico's van een nieuw geneesmiddel dat nog niet is getest bij volwassenen.
Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

Eerdere maligniteit, behalve niet-melanome huidkanker, stadium I borstkanker, CIS of cervix waarvan de patiënt al 5 jaar ziektevrij is.
Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft
Vruchtbare patiënten tenzij ze akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (condooms en zaaddodende gelei) tijdens de vectorinfusieperiode en gedurende zes weken na de infusie.
Patiënten met medische, psychiatrische of sociale aandoeningen die een succesvolle naleving van dit protocol in gevaar kunnen brengen.
Patiënten met inwonende galstents of een recente voorgeschiedenis van cholangitis, hepatitis, aanwezigheid van gedissemineerde intravasculaire coagulopathie of HIV-infectie. Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van een recent myocardinfarct (binnen een jaar) of tekenen van congestief hartfalen.
Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedende varices in de voorgaande 3 maanden.
Patiënten die een andere antitumorbehandeling (chemotherapie, bestraling, immunotherapie) hebben gekregen binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek of die niet zijn hersteld van eerdere therapie of binnen 6 weken voor mitomycine C en nitrosurea.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Primair doel: Behandeling
Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
Masker: Geen (open label)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
dosisbeperkende toxiciteit en maximaal getolereerde dosis

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
objectieve tumorrespons door CT-scan of MRI

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Southern California

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 november 2002

Studie voltooiing

1 oktober 2003

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 mei 2002

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria