Clofarabine en hooggedoseerde melfalan gevolgd door donorstamceltransplantatie bij patiënten met acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie of myelodysplastisch syndroom

DOELSTELLINGEN:

• Om de maximaal getolereerde dosis en toxiciteit van clofarabine te bepalen bij toediening met een hoge dosis melfalan als conditioneringsregime bij patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan voor acute myeloïde leukemie, acute lymfatische leukemie of myelodysplastische syndromen.
• Om de werkzaamheid van dit regime te beoordelen bij het vergemakkelijken van enting bij deze patiënten.
• Om correlatieve laboratoriumonderzoeken uit te voeren van enting, immuunreconstitutie en therapeutische resultaten.

OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatiestudie van clofarabine. Patiënten zijn gestratificeerd naar leeftijd (< 18 jaar versus ≥ 18 jaar).

• Conditioneringsregime met verminderde intensiteit: patiënten krijgen clofarabine IV gedurende 30 minuten op dag -9 tot -5 en een hoge dosis melfalan IV gedurende 30 minuten op dag -4.

Cohorten van 3-6 patiënten krijgen toenemende doses clofarabine totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is bepaald. De MTD wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 van de 3 of 2 van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren. Op het MTD worden minimaal 6 patiënten behandeld.

• Allogene stamceltransplantatie: Patiënten ondergaan op dag 0 een allogene stamceltransplantatie.
• Profylaxe van graft-versus-host-ziekte (GVHD): Patiënten krijgen ciclosporine IV gedurende 10 uur of tweemaal daags oraal, beginnend op dag -1 en doorgaand tot dag 90-100, gevolgd door afbouw in de afwezigheid van GVHD. Patiënten krijgen ook tweemaal daags mycofenolaatmofetil IV of oraal, beginnend op dag 0 en doorgaand tot dag 28, gevolgd door afbouwen in afwezigheid van GVHD.

Patiënten ondergaan periodiek bloed- en/of beenmergmonsters voor correlatieve laboratoriumonderzoeken. Monsters worden onderzocht op markers van immuunreconstitutie (d.w.z. CD8+ T-lymfocyten, CD4+ T-lymfocyten, NK-cellen, B-cellen en monocyten) door middel van flowcytometrie en op diversiteit van het gereconstitueerde T-celrepertoire door op PCR gebaseerd T-celreceptorrepertoire analyse. Monsters worden ook onderzocht op genexpressie van hRRM2 en markers van apoptose (d.w.z. Bcl-2, Bid, NFkB2 en Bcl-3) door real-time RT-PCR en op markers van remming van ribonucleotidereductase (d.w.z. dCTP-niveaus in circulerende perifere mononucleaire bloedcellen).

Na afronding van de onderzoekstherapie worden de patiënten gedurende maximaal 5 jaar periodiek gevolgd.