Klofarabina i melfalan w dużych dawkach, a następnie przeszczep komórek macierzystych dawcy u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, ostrą białaczką limfocytową lub zespołami mielodysplastycznymi

CELE:

• Określenie maksymalnej tolerowanej dawki i toksyczności klofarabiny podawanej z dużymi dawkami melfalanu jako schematu kondycjonującego u pacjentów poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych z powodu ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfatycznej lub zespołów mielodysplastycznych.
• Ocena skuteczności tego schematu w ułatwianiu wszczepienia u tych pacjentów.
• Wykonywanie powiązanych badań laboratoryjnych wszczepienia, rekonstrukcji immunologicznej i wyników terapeutycznych.

ZARYS: Jest to badanie polegające na zwiększaniu dawki klofarabiny. Pacjentów stratyfikuje się według wieku (< 18 lat vs ≥ 18 lat).

• Schemat kondycjonowania o zmniejszonej intensywności: pacjenci otrzymują klofarabinę dożylnie przez 30 minut w dniach od -9 do -5 oraz melfalan w dużych dawkach dożylnie przez 30 minut w dniu -4.

Kohorty 3-6 pacjentów otrzymują wzrastające dawki klofarabiny, aż do ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD). MTD definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 z 3 lub 2 z 6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę. Co najmniej 6 pacjentów jest leczonych w MTD.

• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych: Pacjenci przechodzą allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w dniu 0.
• Profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD): Pacjenci otrzymują cyklosporynę dożylnie przez 10 godzin lub doustnie dwa razy dziennie, począwszy od dnia -1 do dnia 90-100, po czym następuje stopniowe zmniejszanie dawki w przypadku braku GVHD. Pacjenci otrzymują również mykofenolan mofetylu dożylnie lub doustnie dwa razy dziennie, zaczynając od dnia 0 i kontynuując do dnia 28, po czym następuje stopniowe zmniejszanie dawki w przypadku braku GVHD.

Pacjenci poddawani są okresowemu pobieraniu próbek krwi i/lub szpiku kostnego do odpowiednich badań laboratoryjnych. Próbki są badane pod kątem markerów rekonstytucji immunologicznej (tj. limfocytów T CD8+, limfocytów T CD4+, komórek NK, limfocytów B i monocytów) za pomocą cytometrii przepływowej oraz pod kątem różnorodności rekonstytuowanego repertuaru komórek T przez oparty na PCR repertuar receptorów komórek T analiza. Próbki są również badane pod kątem ekspresji genów hRRM2 i markerów apoptozy (tj. Bcl-2, Bid, NFkB2 i Bcl-3) metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym oraz pod kątem markerów hamowania reduktazy rybonukleotydowej (tj. poziomów dCTP w krążących komórki jednojądrzaste krwi obwodowej).

Po zakończeniu badanej terapii pacjenci są poddawani okresowej obserwacji przez okres do 5 lat.