FGF-23 en endotheliale disfunctie bij diabetische proteïnurische patiënten

In de afgelopen jaren is diabetische nefropathie, die kan leiden tot dialysebehandeling, de meest voorkomende onderliggende ziekte van mensen in ontwikkelde landen. Er is een breed scala aan onderzoeken uitgevoerd, vanuit verschillende gezichtspunten, om de voortgang van nierdisfunctie bij diabetische nefropathie te begrijpen. De endogene stikstofmonoxidesynthase (NOS)-remmer asymmetrische dimethylarginine (ADMA) is verhoogd bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) en kan een rol spelen bij de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit van deze patiënten. Bij diabetische nefropathie waren hoge ADMA-spiegels gerelateerd aan progressie van diabetische nefropathie.

Fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23) is een primaire regulator van de renale fosfaatuitscheiding. FGF23 is omgekeerd geassocieerd met de GFR, een relatie die ten grondslag ligt aan een fundamenteel mechanisme voor het handhaven van serumfosfaatconstantie tijdens CKD-progressie. Een dergelijke aanpassing kan nadelige afwegingen hebben omdat, onafhankelijk van serumfosfaat, hoge FGF23 een hoog risico op overlijden signaleert bij ESRD-patiënten. Sommige onderzoeken toonden aan dat er een verband bestaat tussen FGF-23-spiegels en proteïnurie bij CKD-patiënten.

Er zijn geen gegevens over de effecten van blokkering van het renine-angiotensinesysteem (RAS) op FGF23- en ADMA-spiegels bij diabetespatiënten met proteïnurie. Het doel van deze studie was om erachter te komen of de gunstige effecten van RAS-blokkering bij diabetische proteïnurie enige relatie hebben met de verandering van ADMA- en FGF-23-niveaus. We zochten naar de effecten van ACE-remmer ramipril op de klinische en laboratoriumparameters van diabetespatiënten met proteïnurie.

De studie 'Effect of Renin Angiotensin System Blockade on the Fas Antigen (CD95) and Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) Levels in Type-2 Diabetic Patients With Proteinuria' is eerder geregistreerd bij ClinicalTrials.gov (ID: NCT00893425). De serummonsters van de bovenstaande studie zullen worden gebruikt om de FGF23-niveaus in deze studie te meten. Daarom zijn de geschiktheidscriteria en de onderzoeksopzet vergelijkbaar met de vorige studie (identificatienummer: NCT00893425).

De patiënten die niet zwaarlijvig waren (BMI < 30 kg/m2), niet dyslipidemisch (totaal cholesterol < 200 mg/dl, triglyceriden < 150 mg/dl) en vrij van cardiovasculaire voorvallen (negatieve medische voorgeschiedenis, negatieve ECG-bevindingen) werden onderzocht voor inschrijving . CKD stadium 1-patiënten ouder dan 18 jaar die bereid waren deel te nemen aan het onderzoek werden gescreend. Van de 231 patiënten met vastgestelde diabetes mellitus type 2 hadden er 126 proteïnurie en/of hypertensie (24 uur eiwituitscheiding 1-2 g/dag, systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg, respectievelijk). Alle gevallen waren eerste verwijzingen en op het moment van de studie waren ze allemaal niet meer in behandeling. Patiënten met een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte, rokers en patiënten die statines of renine-angiotensineblokkers gebruikten, werden uitgesloten vanwege het effect van deze factoren op endotheeldisfunctie. Van de 126 gescreende patiënten voldeden er 78 aan de onderzoekscriteria en werden opgenomen in deze studie. De duur van proteïnurie en diabetische nefropathie na de eerste diagnose was niet bekend.

De uitsluitingscriteria waren als volgt: A) nefrotisch syndroom, B) coronaire hartziekte (patiënten met ischemische ST-T-veranderingen en spanningscriteria voor LVH op elektrocardiogram, en met een voorgeschiedenis van revascularisatie of myocardinfarct), C) verhoogde leverenzymen (AST of ALAT-waarden ≥ 40 E/L) en D) nierfalen (serumcreatininewaarden > 1,3 mg/dl). Om het effect van RAS-blokkade op FGF 23-concentraties te evalueren, kregen patiënten met proteïnurie gedurende 12 weken een ACE-remmer (ramipril 10 mg/dag). Ook werd het effect van RAS-blokkade op insulinegevoeligheid en proteïnurie onderzocht.

Na de interventieperiode werden bloedmonsters verkregen voor assay van FGF-23-concentraties, HbA1c- en insulineresistentiescores (HOMA-IR).

Urinemonsters werden ook gedurende een periode van 24 uur verzameld om de mate van proteïnurie te bepalen.