Functies van natuurlijke killercellen, tumorontsnapping naar het immuunsysteem en regulatie van natuurlijke cytotoxiciteitsreceptoren bij hematologische maligniteiten

De NK-cellen nemen deel aan de aangeboren immuniteit tegen infectieuze agentia of getransformeerde cellen die worden herkend als "geen zelf" door de afwezige, zwakke of abnormale expressie van menselijke leukocytenantigeen (HLA) klasse I-moleculen. Volgens de "missing self-hypothese" wordt een negatief signaal afgegeven aan NK-cellen wanneer hun remmende receptoren worden aangesproken door de specifieke HLA klasse I-moleculen. NK-activering vereist een positief signaal dat wordt afgegeven door de betrokkenheid van activerende receptoren, meer in het bijzonder van de "Natural cytotoxicity receptors" of NCR's die direct betrokken zijn bij de natuurlijke cytotoxiciteit van Natural Killer. De activerende receptoren omvatten NKp46, NKp44 en NKp30, ook wel respectievelijk NCR 1, 2 en 3 genoemd. NKp46 en NKp30 worden constitutief tot expressie gebracht op het oppervlak van de NK, de expressie van NKp44 wordt alleen waargenomen na activering van cellen NK. NK-cellen van de meeste (80%) gezonde donoren brengen een grote hoeveelheid NCR tot expressie op hun oppervlak, overeenkomend met het NCRbright-fenotype, terwijl slechts 20% het NCR-dull-fenotype vertoont. In schril contrast daarmee hebben de meeste patiënten (80%) met leukemie het NCRdoll terwijl slechts 20% van de patiënten het NCRbright-fenotype heeft. Het kweken van NK van gezonde donoren (NCRbright) met leukemische cellen resulteert in verminderde expressie van de NKp30 terwijl er geen verschil is in expressie als diezelfde NK gekweekt wordt met cellen van gezonde donoren. Bovendien toonde onderzoek van AML-patiënten aan dat het NCR-doffe fenotype werd verkregen tijdens de ontwikkeling van leukemie, omdat de volledige (voor NKp46) of gedeeltelijke (voor NKp30) reversibiliteit ervan werd waargenomen bij patiënten die volledige remissie (CR) bereikten. Omkeerbaarheid van het NCR-saaie fenotype na CR suggereerde dat leukemiecellen mogelijk betrokken zijn bij NCR-downregulatie. In overeenstemming met deze observaties, streven we ernaar het mechanisme van NCR-downregulatie te bestuderen door NK NCRbright te kweken van gezonde donoren met leukemische cellen of gezonde hematopoëtische cellen, om het uiterlijk van het NCR-saaie fenotype te observeren en door qPCR te verifiëren of dit down-regulatie is. regulatie is transcriptioneel. Als deze hypothese wordt geverifieerd, zullen we de regulatie van NCR bestuderen door ons te concentreren op de implicatie van genen. geïdentificeerde sequenties om transcriptiefactoren te binden. Uiteindelijk zullen we de echte implicaties van deze transcriptiefactoren verifiëren door het effect van hun uitschakeling door RNA-interferentie-experimenten te bestuderen.