Een farmacokinetische (PK) en veiligheidsstudie met herhaalde dosis van GSK2838232 met en zonder ritonavir (RTV) uitgevoerd bij gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

• Tussen 18 en 55 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Gezond zoals vastgesteld door de onderzoeker of medisch gekwalificeerde aangewezen persoon op basis van een medische evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtests en hartmonitoring.
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, indien nodig, overlegt met de medische monitor ga ermee akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren.
• A Creatinineklaring (CLcr) >80 milliliter per minuut (ml/min) zoals bepaald met de Cockcroft-Gault-vergelijking waarbij leeftijd in jaren is, gewicht (Wt) in kg en serumcreatinine (Scr) in eenheden van milligram/deciliter (mg/dL); CLcr (ml/min) = (140 - leeftijd) * Wt / (72 * Scr) (maal 0,85 indien vrouwelijk).
• Lichaamsgewicht >= 50 kg (kg [110 pond {lbs}]) voor mannen en >= 45 kg (99 lbs) voor vrouwen en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18,5-31,0 kilogram per vierkante meter kg/m^2 (inclusief)
• Man of vrouw; Vrouwelijk onderwerp van niet-reproductief potentieel: komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve humaan choriongonadotrofine (hCG)-test in serum of urine), geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Pre- vrouwen in de menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale eileidersocclusie, hysterectomie, gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie; Postmenopauzale gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdige follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze (raadpleeg laboratoriumreferentiebereiken voor bevestigende niveaus). Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen, moeten stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot één week na de laatste dosis studiemedicatie. a) Vasectomie met documentatie van azoöspermie, b) Mannencondoom plus partnergebruik van een van de onderstaande anticonceptie-opties: Contraceptief subdermaal implantaat dat voldoet aan de effectiviteitscriteria van de standaard operatieprocedure (SOP), waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld in het productetiket, intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem dat voldoet aan de SOP-effectiviteitscriteria, waaronder een faalpercentage van <1% per jaar, zoals vermeld op het productetiket, Oraal anticonceptiemiddel, gecombineerd of alleen progestageen Injecteerbaar progestageen, anticonceptieve vaginale ring, percutaan anticonceptie pleisters. Deze toegestane anticonceptiemethoden zijn alleen effectief als ze consistent, correct en in overeenstemming met het productetiket worden gebruikt. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat proefpersonen begrijpen hoe ze deze anticonceptiemethoden op de juiste manier kunnen gebruiken.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Alanineaminotransferase en bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%).
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• Proefpersonen met astma of een voorgeschiedenis van astma.
• Medische voorgeschiedenis van hartritmestoornissen of hartaandoeningen of een familie- en persoonlijke voorgeschiedenis van lang QT-syndroom.
• Niet in staat zijn om af te zien van het gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het medicijn een potentiële enzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na de studie gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje staat gelijk aan 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voor krachtige immunosuppressiva moeten proefpersonen met aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) ook worden uitgesloten.
• Screening of baseline cardiaal troponine I hoger dan de 99% cutoff (>0,045 nanogram/milliliter [ng/ml] volgens de Dimension Vista Cardiac troponine-assay).
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Uitsluitingscriteria voor 24-uurs screening Holter: elke symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen), aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren of -fladderen, supraventriculaire tachycardie (>=10 opeenvolgende slagen), volledig hartblok). Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >= 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen). Elke geleidingsafwijking (inclusief, maar niet specifiek, onvolledig of volledig bundeltakblok links of rechts, atrioventriculair (AV) blok [2e graads of hoger], Wolff-Parkinson-White [WPW]-syndroom enz.). Sinuspauzes > 3 seconden. 300 of meer supraventriculaire ectopische slagen in 24 uur. 250 of meer ventriculaire ectopische slagen in 24 uur.
• Elke klinisch significante abnormale echocardiogrambevinding. Abnormale echocardiogrambevindingen moeten voorafgaand aan de inschrijving met de medische monitor worden besproken.
• Uitsluitingscriteria voor screening ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt): Hartslag <45 en >100 slagen per minuut (bpm) (mannen); <50 en >100 slagen per minuut (mannen); Voor zowel mannen als vrouwen: PR-interval <120 en >220 msec, QRS-duur <70 en >120 milliseconden (msec); QTc-interval (Fridericia's) >450 msec. Opmerkingen: Een hartslag van 100 tot 110 slagen per minuut kan binnen 30 minuten opnieuw worden gecontroleerd door middel van ECG of vitale functies om te controleren of u in aanmerking komt. Bewijs van eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie). Elke geleidingsafwijking (inclusief, maar niet specifiek, volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graads of hoger], WPW-syndroom). Sinuspauzes > 3 seconden. Elke significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of de medische monitor van GlaxoSmithKline, de veiligheid voor de individuele proefpersoon in gevaar brengt. Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (>= 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen).