Badanie farmakokinetyki (PK) i bezpieczeństwa powtarzanej dawki GSK2838232 z rytonawirem (RTV) i bez niego przeprowadzone na zdrowych osobach

Kryteria przyjęcia:

• Między 18 a 55 rokiem życia włącznie, w chwili podpisania świadomej zgody
• Zdrowy zgodnie z oceną badacza lub wykwalifikowanej medycznie osoby wyznaczonej na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, testy laboratoryjne i monitorowanie pracy serca.
• Pacjent z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi, które nie są wyraźnie wymienione w kryteriach włączenia lub wyłączenia, poza zakresem referencyjnym dla badanej populacji, może zostać włączony tylko wtedy, gdy badacz w porozumieniu z monitorem medycznym, jeśli jest to wymagane zgodzić się i udokumentować, że odkrycie prawdopodobnie nie spowoduje wprowadzenia dodatkowych czynników ryzyka i nie będzie kolidować z procedurami badania.
• Klirens kreatyniny (CLcr) >80 mililitrów na minutę (ml/min) określony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, gdzie wiek jest w latach, masa ciała (Wt) jest w kg, a kreatynina w surowicy (Scr) jest w miligramach / decylitrach (mg/dL); CLcr (ml/min) = (140 - wiek) * Wt / (72 * Scr) (razy 0,85 dla kobiet).
• Masa ciała >= 50 kilogramów (kg [110 funtów {lbs}]) dla mężczyzn i >= 45 kg (99 funtów) dla kobiet oraz wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie 18,5-31,0 kilogram na metr kwadratowy kg/m^2 (włącznie)
• Mężczyzna czy kobieta; Kobieta bez potencjału rozrodczego: kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (potwierdzona ujemnym wynikiem testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy lub moczu), nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z następujących warunków: kobiety w okresie menopauzy z jednym z następujących: udokumentowane podwiązanie jajowodów, udokumentowana histeroskopowa procedura zamknięcia jajowodów z późniejszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów, histerektomia, udokumentowana obustronna wycięcie jajników; Postmenopauza zdefiniowana jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki w wątpliwych przypadkach pobranie próbki krwi z jednoczesnym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu zgodnym z menopauzą (poziomy potwierdzające można znaleźć w zakresach referencyjnych laboratorium). Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą przestrzegać poniższych wymagań dotyczących antykoncepcji od czasu przyjęcia pierwszej dawki badanego leku do jednego tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. a) Wazektomia z dokumentacją azoospermii, b) Męska prezerwatywa i partnerka z jedną z poniższych metod antykoncepcji: Antykoncepcyjny implant podskórny, który spełnia kryteria skuteczności standardowej procedury operacyjnej (SOP), w tym wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie, jak stwierdzono na etykiecie produktu, wkładka wewnątrzmaciczna lub system domaciczny, który spełnia kryteria skuteczności SOP, w tym wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie, jak podano na etykiecie produktu, doustny środek antykoncepcyjny, złożony lub sam progestagen progestagen do wstrzykiwań, antykoncepcyjny krążek dopochwowy, przezskórny plastry antykoncepcyjne. Te dozwolone metody antykoncepcji są skuteczne tylko wtedy, gdy są stosowane konsekwentnie, prawidłowo i zgodnie z etykietą produktu. Badacz jest odpowiedzialny za upewnienie się, że osoby badane rozumieją, jak prawidłowo stosować te metody antykoncepcji.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Aminotransferaza alaninowa i bilirubina >1,5 x górna granica normy (GGN) (izolowana bilirubina >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia <35%).
• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych)
• Pacjenci, którzy mają astmę lub astmę w wywiadzie.
• Historia medyczna zaburzeń rytmu serca lub chorób serca lub rodzinna i osobista historia zespołu długiego QT.
• Niemożność powstrzymania się od stosowania leków na receptę lub bez recepty, w tym witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni (lub 14 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, chyba że w opinii Badacza i Monitora Medycznego GSK lek nie będzie kolidował z procedurami badania ani zagrażał bezpieczeństwu uczestników.
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania definiowana jako: średnie tygodniowe spożycie >14 drinków dla mężczyzn lub >7 drinków dla kobiet. Jeden drink odpowiada 12 g alkoholu: 12 uncji (360 ml) piwa, 5 uncji (150 ml) wina lub 1,5 uncji (45 ml) destylowanego spirytusu 80-procentowego.
• Stężenie kotyniny w moczu wskazujące na palenie, historię lub regularne używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku silnych leków immunosupresyjnych należy również wykluczyć osoby z obecnością przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb).
• Badanie przesiewowe lub wyjściowa troponina sercowa I większa niż 99% wartość odcięcia (>,045 nanogramów/mililitr [ng/ml] w teście Dimension Vista Cardiac troponin).
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Pozytywny wynik testu na przeciwciała HIV.
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.
• Kryteria wykluczające z 24-godzinnego badania holterowskiego: wszelkie objawowe zaburzenia rytmu (z wyjątkiem izolowanych dodatkowych skurczów), utrzymujące się zaburzenia rytmu serca (takie jak migotanie lub trzepotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy (>=10 kolejnych uderzeń), całkowity blok serca). Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy (zdefiniowany jako >= 3 kolejne ektopowe pobudzenia komorowe). Wszelkie nieprawidłowości przewodzenia (w tym między innymi niecałkowity lub całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) [2. stopnia lub wyższy], zespół Wolffa-Parkinsona-White'a [WPW] itp.). Pauzy zatokowe > 3 sekundy. 300 lub więcej nadkomorowych pobudzeń ektopowych w ciągu 24 godzin. 250 lub więcej ektopowych pobudzeń komorowych w ciągu 24 godzin.
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badania echokardiograficznego. Nieprawidłowe wyniki badania echokardiograficznego należy przedyskutować z lekarzem prowadzącym przed włączeniem do badania.
• Kryteria wykluczenia z badania przesiewowego EKG (jedno powtórzenie jest dozwolone w celu określenia uprawnień): tętno <45 i >100 uderzeń na minutę (bpm) (mężczyźni); <50 i >100 uderzeń na minutę (mężczyźni); Zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet: odstęp PR <120 i >220 ms, czas trwania zespołów QRS <70 i >120 milisekund (ms); Odstęp QTc (Fridericia) >450 ms. Uwagi: Tętno od 100 do 110 uderzeń na minutę można ponownie sprawdzić za pomocą EKG lub funkcji życiowych w ciągu 30 minut, aby zweryfikować kwalifikowalność. Dowody na przebyty zawał mięśnia sercowego (nie obejmuje zmian odcinka ST związanych z repolaryzacją). Wszelkie nieprawidłowości przewodzenia (w tym, ale nie specyficzne, całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa, blok AV [2. stopnia lub wyższy], zespół WPW). Pauzy zatokowe > 3 sekundy. Każda istotna arytmia, która w opinii głównego badacza lub monitora medycznego GlaxoSmithKline będzie zakłócać bezpieczeństwo indywidualnego pacjenta. Nieutrwalony lub utrzymujący się częstoskurcz komorowy (>= 3 kolejne pobudzenia komorowe).