Исследование фармакокинетики повторных доз (PK) и безопасности GSK2838232 с ритонавиром и без него (RTV), проведенное на здоровых субъектах

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 55 лет включительно на момент подписания информированного согласия
• Здоров, как установлено следователем или уполномоченным лицом с медицинской квалификацией на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные анализы и кардиомониторинг.
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь при необходимости проконсультируется с медицинским монитором. согласиться и задокументировать, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Клиренс креатинина (CLcr) > 80 миллилитров в минуту (мл/мин), определяемый по уравнению Кокрофта-Голта, где возраст выражается в годах, вес (Wt) — в кг, а креатинин сыворотки (Scr) — в единицах миллиграмм/децилитр. (мг/дл); CLcr (мл/мин) = (140 - возраст) * масса тела / (72 * Scr) (умножить на 0,85, если женщина).
• Масса тела >= 50 кг (кг [110 фунтов {фунтов}]) для мужчин и >= 45 кг (99 фунтов) для женщин и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5-31,0 килограмм на квадратный метр кг/м^2 (включительно)
• Мужчина или женщина; Субъект женского пола с нерепродуктивным потенциалом: имеет право на участие, если она не беременна (что подтверждается отрицательным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: женщины в менопаузе с одним из следующих признаков: документированная перевязка маточных труб, документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб, гистерэктомия, документированная двусторонняя оофорэктомия; Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи, в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола соответствует менопаузе (см. лабораторные референсные диапазоны для подтверждающих уровней). Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны прекратить прием ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами с потенциалом деторождения должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до одной недели после приема последней дозы исследуемого препарата. а) Вазэктомия с подтверждением азооспермии, б) Мужской презерватив плюс использование партнером одного из вариантов контрацепции, указанных ниже: Противозачаточный подкожный имплантат, отвечающий критериям эффективности стандартных операционных процедур (СОП), включая частоту неудач <1% в год, как указано на этикетке продукта, Внутриматочная спираль или внутриматочная система, которые соответствуют критериям эффективности СОП, включая <1% частоты неудач в год, как указано на этикетке продукта, Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены Инъекционные прогестагены, Противозачаточное вагинальное кольцо, Чрескожные противозачаточные пластыри. Эти разрешенные методы контрацепции эффективны только при постоянном, правильном и соответствии с этикеткой продукта. Исследователь несет ответственность за то, чтобы испытуемые понимали, как правильно использовать эти методы контрацепции.
• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в этом протоколе.

Критерий исключения:

• Аланинаминотрансфераза и билирубин >1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Субъекты, страдающие астмой или астмой в анамнезе.
• Медицинский анамнез сердечных аритмий или сердечных заболеваний или семейный и личный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
• Неспособность воздержаться от приема рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным индуктором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, препарат не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 доз для мужчин или > 7 доз для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• Уровни котинина в моче, свидетельствующие о курении или анамнезе или регулярном употреблении табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, противопоказана их участию.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Для сильнодействующих иммунодепрессантов также следует исключить субъектов с наличием ядерных антител к гепатиту В (HBcAb).
• Скрининг или исходный уровень сердечного тропонина I выше порогового значения 99% (>0,045 нанограмм/мл [нг/мл] по данным анализа тропонина Dimension Vista Cardiac).
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Критерии исключения для 24-часового холтеровского скрининга: любая симптоматическая аритмия (кроме изолированных экстрасистол), устойчивые сердечные аритмии (например, фибрилляция или трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия (>=10 последовательных ударов), полная блокада сердца). Неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия (определяется как >= 3 последовательных желудочковых эктопических сокращения). Любые нарушения проводимости (включая, помимо прочего, неполную или полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду [2-й степени или выше], синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта [WPW] и т. д.). Синусовые паузы > 3 секунд. 300 и более наджелудочковых экстрасистол за 24 часа. 250 и более желудочковых экстрасистол за 24 часа.
• Любые клинически значимые отклонения от нормы на эхокардиограмме. Аномальные результаты эхокардиограммы следует обсудить с медицинским монитором до регистрации.
• Критерии исключения для скрининга ЭКГ (для определения приемлемости допускается однократное повторение): частота сердечных сокращений <45 и >100 ударов в минуту (уд/мин) (мужчины); <50 и >100 ударов в минуту (мужчины); Как для мужчин, так и для женщин: интервал PR <120 и >220 мсек, продолжительность комплекса QRS <70 и >120 миллисекунд (мсек); Интервал QTc (у Фридерии) >450 мсек. Примечания. Частота сердечных сокращений от 100 до 110 ударов в минуту может быть повторно проверена с помощью ЭКГ или основных показателей жизнедеятельности в течение 30 минут, чтобы подтвердить соответствие требованиям. Доказательства перенесенного инфаркта миокарда (не включает изменения сегмента ST, связанные с реполяризацией). Любые нарушения проводимости (включая, но не специфичные, полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду [2-й степени или выше], синдром WPW). Синусовые паузы > 3 секунд. Любая выраженная аритмия, которая, по мнению главного исследователя или медицинского наблюдателя GlaxoSmithKline, будет мешать безопасности отдельного субъекта. Неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия (>= 3 последовательных желудочковых эктопических сокращения).