En gentagen dosis farmakokinetisk (PK) og sikkerhedsundersøgelse af GSK2838232 med og uden ritonavir (RTV) udført i raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

• Mellem 18 og 55 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning.
• Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt anført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, kan kun inkluderes, hvis investigatoren i samråd med den medicinske monitor, hvis det er nødvendigt acceptere og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne.
• En kreatininclearance (CLcr) >80 milliliter pr. minut (mL/min) som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen, hvor alder er i år, vægt (Wt) er i kg, og serumkreatinin (Scr) er i enheder af milligram/deciliter (mg/dL); CLcr (mL/min) = (140 - alder) * Vægt / (72 * Scr) (gange 0,85 hvis hun).
• Kropsvægt >= 50 kg (kg [110 pund {lbs}]) for mænd og >= 45 kg (99 lbs) for kvinder og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 18,5-31,0 kilogram pr. kvadratmeter kvadrat kg/m^2 (inklusive)
• Mand eller kvinde; Kvindelig forsøgsperson med ikke-reproduktionspotentiale: er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (som bekræftet af en negativ serum- eller urin humant choriongonadotropin (hCG)-test), ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder: Præ- menopausale kvinder med en af ​​følgende: Dokumenteret tubal ligation, Dokumenteret hysteroskopisk tubal okklusion procedure med opfølgende bekræftelse af bilateral tubal okklusion, Hysterektomi, Dokumenteret Bilateral Oophorectomy; Postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i overensstemmelse med overgangsalderen (se laboratoriereferenceintervaller for bekræftende niveauer). Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT) skal seponere HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicin til en uge efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. a) Vasektomi med dokumentation for azoospermi, b) Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående svangerskabsforebyggende muligheder: Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder effektivitetskriterierne for standard operationsprocedure (SOP), inklusive en <1 % fejlprocent om året, som anført i produktetiketten, intrauterint apparat eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten, Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene Injicerbart gestagen, svangerskabsforebyggende vaginalring, perkutan præventionsplastre. Disse tilladte præventionsmetoder er kun effektive, når de anvendes konsekvent, korrekt og i overensstemmelse med produktetiketten. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Alaninaminotransferase og bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• Forsøgspersoner, der har astma eller en historie med astma.
• Sygehistorie med hjertearytmier eller hjertesygdom eller en familie og personlig historie med lang QT-syndrom.
• Ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad er længere) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre efter Investigator og GSK Medical Monitors mening, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
• Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. For potente immunsuppressive midler bør forsøgspersoner med tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) også udelukkes.
• Screening eller baseline hjertetroponin I større end 99 % cutoff (>.045 nanogram/milliliter [ng/mL] ved Dimension Vista Cardiac troponin-analysen).
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Eksklusionskriterier for 24-timers screening Holter: Enhver symptomatisk arytmi (undtagen isolerede ekstra systoler), vedvarende hjertearytmier (såsom atrieflimren eller fladder, supraventrikulær takykardi (>=10 på hinanden følgende slag), komplet hjerteblokering). Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (defineret som >= 3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag). Enhver ledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre ufuldstændig eller komplet bundtgrenblok, atrioventrikulær (AV) blok [2. grad eller højere], Wolff-Parkinson-White [WPW] syndrom osv.). Sinus pauser > 3 sekunder. 300 eller flere supraventrikulære ektopiske slag på 24 timer. 250 eller flere ventrikulære ektopiske slag på 24 timer.
• Ethvert klinisk signifikant abnormt ekkokardiogramfund. Unormale ekkokardiogramfund bør drøftes med lægemonitoren før tilmelding.
• Eksklusionskriterier for screening af EKG (en enkelt gentagelse er tilladt for berettigelsesbestemmelse): Hjertefrekvens <45 og >100 slag pr. minut (bpm) (mænd); <50 og >100 bpm (mænd); For både mænd og kvinder: PR-interval <120 og >220 msek, QRS-varighed <70 og >120 millisekunder (ms); QTc-interval (Fridericia's) >450 msek. Bemærkninger: En puls fra 100 til 110 bpm kan kontrolleres igen med EKG eller vitale funktioner inden for 30 minutter for at verificere berettigelsen. Evidens for tidligere myokardieinfarkt (Inkluderer ikke ST-segmentændringer forbundet med repolarisering). Enhver ledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre komplet bundt-grenblok, AV-blok [2. grad eller højere], WPW-syndrom). Sinus pauser > 3 sekunder. Enhver væsentlig arytmi, som efter den primære investigator eller GlaxoSmithKline medicinske monitors mening vil forstyrre sikkerheden for det enkelte individ. Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (>= 3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).