Um estudo farmacocinético de dose repetida (PK) e segurança de GSK2838232 com e sem ritonavir (RTV) conduzido em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 55 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado
• Saudável, conforme determinado pelo investigador ou seu médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o investigador consultar o Monitor Médico, se necessário concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Uma depuração de creatinina (CLcr) > 80 mililitros por minuto (mL/min), conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault, em que a idade é em anos, o peso (peso) é em kg e a creatinina sérica (Scr) é em unidades de miligramas / decilitro (mg/dL); CLcr (mL/min) = (140 - idade) * Peso / (72 * Scr) (vezes 0,85 se mulher).
• Peso corporal >= 50 kg (kg [110 libras {lbs}]) para homens e >= 45 kg (99 lbs) para mulheres e índice de massa corporal (IMC) dentro da faixa de 18,5-31,0 quilograma por metro quadrado kg/m^2 (inclusive)
• Macho ou fêmea; Indivíduo do sexo feminino com potencial não reprodutivo: é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro ou na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Pré- mulheres na menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral documentada; Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol consistentes com a menopausa (consulte os intervalos de referência do laboratório para obter os níveis de confirmação). Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até uma semana após a última dose da medicação do estudo. a) Vasectomia com documentação de azoospermia, b) Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: Implante subdérmico contraceptivo que atende aos critérios de eficácia do procedimento operacional padrão (SOP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme declarado no rótulo do produto, Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atenda aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme declarado no rótulo do produto, Contraceptivo oral, combinado ou progestágeno isolado Progestágeno injetável, Anel vaginal contraceptivo, Percutâneo adesivos anticoncepcionais. Esses métodos contraceptivos permitidos são eficazes apenas quando usados ​​de forma consistente, correta e de acordo com o rótulo do produto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.
• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Alanina aminotransferase e bilirrubina >1,5xlimite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• Indivíduos com asma ou histórico de asma.
• Histórico médico de arritmias cardíacas ou doença cardíaca ou histórico familiar e pessoal de síndrome do QT longo.
• Incapaz de abster-se do uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for é mais longo) antes da primeira dose da medicação do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GSK, a medicação não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses do estudo definido como: ingestão média semanal de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 ml) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados à prova de 80.
• Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes da triagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes imunossupressores potentes, os indivíduos com presença de anticorpos core da hepatite B (HBcAb) também devem ser excluídos.
• Triagem ou troponina I cardíaca basal maior que o corte de 99% (>0,045 nanograma/mililitro [ng/mL] pelo ensaio de troponina cardíaca Dimension Vista).
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para o anticorpo do HIV.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Critérios de exclusão para Holter de triagem de 24 horas: qualquer arritmia sintomática (exceto sístoles extras isoladas), arritmias cardíacas sustentadas (como fibrilação ou flutter atrial, taquicardia supraventricular (>=10 batimentos consecutivos), bloqueio cardíaco completo). Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (definida como >= 3 batimentos ectópicos ventriculares consecutivos). Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo esquerdo ou direito incompleto ou completo, bloqueio atrioventricular (AV) [2º grau ou superior], síndrome de Wolff-Parkinson-White [WPW] etc.). Pausas sinusais > 3 segundos. 300 ou mais batimentos ectópicos supraventriculares em 24 horas. 250 ou mais batimentos ectópicos ventriculares em 24 horas.
• Qualquer achado ecocardiográfico anormal clinicamente significativo. Achados anormais do ecocardiograma devem ser discutidos com o Monitor Médico antes da inscrição.
• Critérios de exclusão para triagem de ECG (uma única repetição é permitida para determinação de elegibilidade): Frequência cardíaca <45 e >100 batimentos por minuto (bpm) (homens); <50 e >100 bpm (masculino); Para homens e mulheres: Intervalo PR <120 e >220 mseg, duração do QRS <70 e >120 milissegundos (ms); Intervalo QTc (de Fridericia) >450 mseg. Observações: Uma frequência cardíaca de 100 a 110 bpm pode ser verificada novamente por ECG ou sinais vitais em 30 minutos para verificar a elegibilidade. Evidência de infarto do miocárdio prévio (não inclui alterações do segmento ST associadas à repolarização). Qualquer anormalidade de condução (incluindo, mas não específica, bloqueio de ramo completo esquerdo ou direito, bloqueio AV [2º grau ou superior], síndrome de WPW). Pausas sinusais > 3 segundos. Qualquer arritmia significativa que, na opinião do investigador principal ou do monitor médico da GlaxoSmithKline, irá interferir na segurança do sujeito individual. Taquicardia ventricular sustentada ou não sustentada (>= 3 batimentos ventriculares ectópicos consecutivos).