Uno studio di farmacocinetica (PK) e sicurezza a dose ripetuta di GSK2838232 con e senza ritonavir (RTV) condotto in soggetti sani

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato
• Sano come determinato dallo sperimentatore o da un designato medico qualificato sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco.
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, può essere incluso solo se lo sperimentatore in consultazione con il Medical Monitor, se necessario concordare e documentare che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.
• A Clearance della creatinina (CLcr) >80 millilitri al minuto (mL/min) come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault dove l'età è in anni, il peso (Wt) è in kg e la creatinina sierica (Scr) è in unità di milligrammi/decilitri (mg/dL); CLcr (mL/min) = (140 - età) * Wt / (72 * Scr) (volte 0,85 se femmina).
• Peso corporeo >= 50 kg (kg [110 libbre {lbs}]) per gli uomini e >= 45 kg (99 libbre) per le donne e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 31,0 chilogrammo per metro quadrato kg/m^2 (incluso)
• Maschio o femmina; Soggetto di sesso femminile con potenziale non riproduttivo: è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test negativo della gonadotropina corionica umana (hCG) nel siero o nelle urine), non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni: Pre- donne in menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale documentata; Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea in casi dubbi un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo coerenti con la menopausa (fare riferimento agli intervalli di riferimento di laboratorio per i livelli di conferma). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a una settimana dopo l'ultima dose del farmaco in studio. a) Vasectomia con documentazione di azoospermia, b) Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: Impianto sottocutaneo contraccettivo che soddisfi i criteri di efficacia della procedura operativa standard (SOP) incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come dichiarato nell'etichetta del prodotto, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino che soddisfa i criteri di efficacia SOP, incluso un tasso di fallimento <1% all'anno, come indicato nell'etichetta del prodotto, contraccettivo orale, combinato o solo progestinico Progestinico iniettabile, anello vaginale contraccettivo, percutaneo cerotti contraccettivi. Questi metodi contraccettivi consentiti sono efficaci solo se utilizzati in modo coerente, corretto e in conformità con l'etichetta del prodotto. Lo sperimentatore è responsabile di garantire che i soggetti comprendano come utilizzare correttamente questi metodi di contraccezione.
• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Alanina aminotransferasi e bilirubina >1,5xlimite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Anamnesi attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici)
• Soggetti che hanno l'asma o una storia di asma.
• Storia medica di aritmie cardiache o malattie cardiache o storia familiare e personale di sindrome del QT lungo.
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci con o senza prescrizione medica, comprese vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (compresa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale induttore enzimatico) o 5 emivite (a seconda di quale è più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Livelli di cotinina urinaria indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi prima dello screening.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, a parere dello sperimentatore o Monitor medico, controindica la loro partecipazione.
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Per i potenti agenti immunosoppressori, devono essere esclusi anche i soggetti con presenza di anticorpi core dell'epatite B (HBcAb).
• Screening o troponina cardiaca I al basale superiore al cutoff del 99% (>0,045 nanogrammi/ millilitro [ng/mL] mediante il test della troponina cardiaca Dimension Vista).
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Criteri di esclusione per l'Holter di screening di 24 ore: qualsiasi aritmia sintomatica (ad eccezione delle extrasistoli isolate), aritmie cardiache sostenute (come fibrillazione o flutter atriale, tachicardia sopraventricolare (>=10 battiti consecutivi), blocco cardiaco completo). Tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta (definita come >= 3 battiti ectopici ventricolari consecutivi). Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco di branca sinistro o destro incompleto o completo, blocco atrioventricolare (AV) [2o grado o superiore], sindrome di Wolff-Parkinson-White [WPW] ecc.). Pause sinusali > 3 secondi. 300 o più battiti ectopici sopraventricolari in 24 ore. 250 o più battiti ectopici ventricolari in 24 ore.
• Qualsiasi riscontro ecocardiografico anomalo clinicamente significativo. I risultati anomali dell'ecocardiogramma devono essere discussi con il monitor medico prima dell'arruolamento.
• Criteri di esclusione per lo screening dell'ECG (è consentita una singola ripetizione per la determinazione dell'idoneità): frequenza cardiaca <45 e >100 battiti al minuto (bpm) (maschi); <50 e >100 bpm (maschi); Sia per i maschi che per le femmine: intervallo PR <120 e >220 msec, durata QRS <70 e >120 millisecondi (msec); Intervallo QTc (di Fridericia) >450 msec. Note: una frequenza cardiaca compresa tra 100 e 110 bpm può essere ricontrollata mediante ECG o parametri vitali entro 30 minuti per verificarne l'idoneità. Evidenza di precedente infarto miocardico (non include i cambiamenti del segmento ST associati alla ripolarizzazione). Qualsiasi anomalia della conduzione (incluso, ma non specifico, blocco di branca completo sinistro o destro, blocco AV [2o grado o superiore], sindrome di WPW). Pause sinusali > 3 secondi. Qualsiasi aritmia significativa che, secondo l'opinione del ricercatore principale o del monitor medico GlaxoSmithKline, interferirà con la sicurezza per il singolo soggetto. Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta (>= 3 battiti ectopici ventricolari consecutivi).