Estudio de seguridad y farmacocinética (PK) de dosis repetidas de GSK2838232 con y sin ritonavir (RTV) realizado en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

• Entre 18 y 55 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado
• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.
• Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no está(n) específicamente enumerado(s) en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el Monitor Médico, si es necesario estar de acuerdo y documentar que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interfiera con los procedimientos del estudio.
• A Aclaramiento de creatinina (CLcr) >80 mililitros por minuto (mL/min) según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault donde la edad está en años, el peso (Wt) está en kg y la creatinina sérica (Scr) está en unidades de miligramo/decilitro (mg/dL); CLcr (mL/min) = (140 - edad) * Peso / (72 * Scr) (multiplicado por 0,85 si es mujer).
• Peso corporal >= 50 kilogramos (kg [110 libras {lbs}]) para hombres y >= 45 kg (99 lbs) para mujeres e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango 18.5-31.0 kilogramo por metro cuadrado kg/m^2 (incluido)
• Masculino o femenino; Sujeto femenino de potencial no reproductivo: es elegible para participar si no está embarazada (confirmado por una prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero u orina negativa), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: Pre- mujeres menopáusicas con uno de los siguientes: ligadura de trompas documentada, procedimiento de oclusión tubárica histeroscópica documentada con confirmación de seguimiento de oclusión tubárica bilateral, histerectomía, ooforectomía bilateral documentada; Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea en casos cuestionables una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol compatibles con la menopausia (consulte los rangos de referencia de laboratorio para niveles de confirmación). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta una semana después de la última dosis del medicamento del estudio. a) Vasectomía con documentación de azoospermia, b) Condón masculino más el uso de una de las siguientes opciones anticonceptivas por parte de la pareja: Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de efectividad del procedimiento operativo estándar (SOP) que incluye una tasa de falla <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto, Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de eficacia SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto, Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo Progestágeno inyectable, Anillo vaginal anticonceptivo, Percutáneo parches anticonceptivos. Estos métodos anticonceptivos permitidos solo son efectivos cuando se usan de manera consistente, correcta y de acuerdo con la etiqueta del producto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Alanina aminotransferasa y bilirrubina >1,5xlímite superior de la normalidad (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• Sujetos que tienen asma o antecedentes de asma.
• Antecedentes médicos de arritmias cardíacas o enfermedad cardíaca o antecedentes familiares y personales de síndrome de QT largo.
• No poder abstenerse del uso de medicamentos recetados o de venta libre, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un inductor enzimático potencial) o 5 vidas medias (lo que sea es más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los agentes inmunosupresores potentes, también deben excluirse los sujetos con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb).
• Troponina I cardíaca basal o de detección superior al 99 % de corte (>0,045 nanogramos/mililitro [ng/mL] según el ensayo de troponina cardíaca Dimension Vista).
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL dentro de los 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Criterios de exclusión para Holter de detección de 24 horas: cualquier arritmia sintomática (excepto extrasístoles aisladas), arritmias cardíacas sostenidas (como fibrilación o aleteo auricular, taquicardia supraventricular (> = 10 latidos consecutivos), bloqueo cardíaco completo). Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (definida como >= 3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos). Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo incompleto o completo de rama izquierda o derecha, bloqueo auriculoventricular (AV) [de segundo grado o superior], síndrome de Wolff-Parkinson-White [WPW], etc.). Pausas sinusales > 3 segundos. 300 o más latidos ectópicos supraventriculares en 24 horas. 250 o más latidos ectópicos ventriculares en 24 horas.
• Cualquier hallazgo ecocardiográfico anormal clínicamente significativo. Los hallazgos anómalos del ecocardiograma deben discutirse con el monitor médico antes de la inscripción.
• Criterios de exclusión para el ECG de detección (se permite una sola repetición para determinar la elegibilidad): frecuencia cardíaca <45 y >100 latidos por minuto (lpm) (hombres); <50 y >100 lpm (Hombres); Tanto para hombres como para mujeres: intervalo PR <120 y >220 mseg, duración QRS <70 y >120 milisegundos (mseg); Intervalo QTc (de Fridericia) >450 mseg. Notas: Una frecuencia cardíaca de 100 a 110 lpm se puede volver a verificar mediante ECG o signos vitales dentro de los 30 minutos para verificar la elegibilidad. Evidencia de infarto de miocardio previo (No incluye cambios en el segmento ST asociados con la repolarización). Cualquier anomalía de la conducción (incluidos, entre otros, bloqueo completo de rama derecha o izquierda, bloqueo AV [segundo grado o superior], síndrome de WPW). Pausas sinusales > 3 segundos. Cualquier arritmia significativa que, en opinión del investigador principal o del monitor médico de GlaxoSmithKline, interfiera con la seguridad del sujeto individual. Taquicardia ventricular no sostenida o sostenida (>= 3 latidos ectópicos ventriculares consecutivos).