CONNECT-ME: Bewustzijn in neurokritische zorg Cohortstudie met behulp van fMRI en EEG (CONNECT-ME)

Zoeken naar bewustzijn bij niet-communicerende patiënten met hersenletsel door middel van klinisch onderzoek is essentieel, maar uitdagend. De oorsprong van veel klinische symptomen is niet helemaal duidelijk en hun betekenis voor het al dan niet bij bewustzijn zijn van de patiënt is nog minder zeker. Bovendien kan het bewustzijn binnen enkele seconden tot uren en dagen tot maanden toenemen en afnemen. Inderdaad, maar liefst 40% van de patiënten met bewustzijnsstoornissen (DoC) wordt verkeerd geclassificeerd als zijnde in een vegetatieve toestand (VS). Hoewel deze patiënten tijdens klinisch onderzoek mogelijk geen tekenen van bewustzijn vertonen vanwege verloren motorische output, zijn sommigen in staat om opzettelijk hun hersenactiviteit op commando te moduleren, waarbij ze af en toe zelfs ja of nee vragen beantwoorden door mentale beeldvormingstaken uit te voeren. Voor patiënten met acuut hersenletsel en hun zorgverleners heeft dit belangrijke ethische en praktische implicaties, niet in de laatste plaats voor prognoses, behandelbeslissingen, toewijzing van middelen en overwegingen rond het levenseinde.

Technologieën op basis van functionele Magnetic Resonance Imaging (fMRI) en elektro-encefalografie (EEG) zijn de afgelopen twee decennia ontwikkeld om de klinische evaluatie van patiënten in VS en minimaal bewustzijnstoestanden (MCS) te ondersteunen. Er zijn drie hoofdbenaderingen om te testen op behouden bewustzijn: (i) actieve paradigma's waarin patiënten cognitieve taken moeten uitvoeren, zoals hierboven uiteengezet, (ii) passieve paradigma's die berusten op de documentatie van geconserveerde grootschalige functionele corticale connectiviteit, na een externe stimulus, en (iii) rusttoestand waarin aannames over de bewuste toestand van de patiënt worden gemaakt door extrapolatie van patronen van spontane hersenactiviteit. Bewustzijnsparadigma's bieden opwindende mogelijkheden, maar tot nu toe zijn ze bijna uitsluitend gebruikt in de revalidatiegeneeskunde, waarbij patiënten met chronische hersenaandoeningen worden behandeld, doorgaans enkele jaren na het begin van het letsel. Bovendien hebben deze studies zich voornamelijk beperkt tot spotbeoordelingen, zonder rekening te houden met het fluctueren van het bewustzijn in de tijd. Bovendien blijven belangrijke methodologische kwesties bestaan, waaronder onzekerheden over de specificiteit en gevoeligheid van de verschillende paradigma's en over hun toepasbaarheid bij hersenaandoeningen van verschillende etiologieën. Ten slotte hebben bijna alle studies tot nu toe ofwel fMRI- ofwel EEG-gebaseerde paradigma's gebruikt, hoewel de twee modaliteiten niet noodzakelijkerwijs identieke resultaten opleveren bij een bepaalde patiënt, maar elkaar eerder aanvullen. Zoals de onderzoekers onlangs in een review en meta-analyse hebben aangegeven, is een systematische evaluatie van de overeenkomsten en verschillen van deze technologieën essentieel, bij voorkeur door middel van multimodale seriële beoordelingen.

In het huidige protocol zullen de onderzoekers zich als nieuwe benadering concentreren op de evaluatie van het bewustzijn bij patiënten in de acute fase van hersenletsel. Het doel is het vaststellen, valideren en verbeteren van op fMRI en EEG gebaseerde bewustzijnsparadigma's in intensive care (ICU) en step down units. Dit zal clinici helpen bij het nauwkeuriger inschatten van het bewustzijnsniveau bij verschillende acute hersenaandoeningen. Het project omvat een multidisciplinaire aanpak met expertise uit neurologie, klinische neurofysiologie, anesthesiologie en functionele neuroimaging. De onderzoekers veronderstellen dat seriële multimodale evaluaties veranderende bewustzijnsniveaus beter weerspiegelen dan enkelvoudige unimodale evaluaties. Binnen de komende twee tot drie jaar willen de onderzoekers een volledige klinische dienst en een vruchtbaar onderzoeksmilieu opzetten dat het hele spectrum van fMRI- en EEG-gebaseerde bewustzijnsparadigma's bij acuut hersenletsel bestrijkt. Het vermogen om behouden cognitieve vermogens na acuut hersenletsel te identificeren, is van het grootste belang om de diagnose te verbeteren, therapeutische beslissingen te begeleiden en de uitkomst bij niet-reagerende patiënten beter te voorspellen. Uiteindelijk zal het huidige onderzoeksproject leiden tot efficiëntere besluitvorming in neurokritische zorg, waardoor de toewijzing van middelen wordt geoptimaliseerd en de levenskwaliteit van overlevenden met acuut hersenletsel wordt verbeterd.

Studie ontwerp:

Vanwege de complexiteit is dit project opgedeeld in 3 fasen, waaronder 9 werkpakketten.

• Tijdens de eerste fase van het project streven de onderzoekers ernaar de verschillende onderdelen van bewustzijnstests op te zetten, dat wil zeggen klinische beoordelingsschalen; op fMRI gebaseerde actieve, passieve en rusttoestandparadigma's; en op EEG gebaseerde actieve, passieve en rusttoestandparadigma's. Dit zal stap voor stap en op een pragmatische manier gebeuren volgens lokale vereisten en middelen. Hiertoe zal een prospectieve, longitudinale databank worden opgezet, waarin alle relevante klinische, neurofysiologische en beeldvormingsgegevens worden verzameld, evenals een biobank voor hersenvocht en bloedmonsters (werkpakketten 1-7).
• Tijdens de tweede fase van het project willen de onderzoekers alle diagnostische onderdelen combineren en gelijktijdig implementeren met behulp van een gemakssteekproef van geschikte niet-communicerende patiënten met acuut hersenletsel (n=20) op de neurologische en neurochirurgische ICU en step down units, Rigshospitalet, Universitair Ziekenhuis van Kopenhagen. Deze patiënten zullen worden getest op de aanwezigheid van behouden bewustzijn en cognitieve vaardigheden met het volledige scala van fMRI- en EEG-gebaseerde bewustzijnsparadigma's, evenals gestandaardiseerd onderzoek aan het bed en klinische beoordelingsschalen (werkpakket 8).
• In de derde fase van het project willen de onderzoekers een volledige klinische dienst ontwikkelen voor de evaluatie van patiënten met DoC na acuut en subacuut hersenletsel, inclusief uitgebreide neurologische evaluatie en fMRI- en EEG-gebaseerde bewustzijnsparadigma's, en om de infrastructuur voor een vruchtbare onderzoeksactiviteit in de toekomst (werkpakket 9).

Gedetailleerde en regelmatig bijgewerkte procedures voor elk werkpakket zijn te vinden in de Wijzigingen aan het Studieprotocol (zie hieronder).

• Werkpakket 1 (rusttoestand fMRI; systematisch klinisch onderzoek): De onderzoekers beginnen met het evalueren van een gemakssteekproef van DoC-patiënten met acuut hersenletsel (n=10), opgenomen op de ICU en/of neurologische en neurochirurgische step-down units in Rigshospitalet , met behulp van rusttoestand fMRI, aangezien een relevant protocol al beschikbaar is bij de instelling. Een benadering op systeemniveau, inclusief beoordeling van de auditieve en standaardmodusnetwerken, zal worden gebruikt zoals eerder beschreven. Tegelijkertijd zullen de onderzoekers een systematisch klinisch onderzoeksprotocol opstellen, inclusief - maar niet beperkt tot - de Full Outline of UnResponsiveness (FOUR) en Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R). Uitsluitingscriteria zijn onder meer contra-indicaties voor onderzoek door middel van MRI, ernstige cardiorespiratoire complicaties en vergelijkbare acuut levensbedreigende aandoeningen, bewijs van ernstige premorbide neurologische stoornissen zoals afasie of doofheid, gebrek aan Deense of Engelse taalvaardigheid, leeftijd jonger dan 16 jaar, en patiënten zonder bewijs van intacte primaire auditieve en sensorische cortexfunctie, zoals onthuld door pretestscreening met auditieve evoked potentials (BAEP) en somatosensorische evoked potentials (SSEP) van de hersenstam. De onderzoekers zullen mikken op niet-verdoofde patiënten; als patiënten echter niet van sedatie kunnen worden ontdaan, wordt het sedatieniveau verlaagd tot het laagst mogelijke niveau om de kans op het detecteren van de aanwezigheid van bewustzijn te maximaliseren.
• Werkpakket 2 (klinische database): Om het leereffect van de huidige instelling te maximaliseren en onderzoek te vergemakkelijken, zullen alle relevante klinische, neurofysiologische en beeldvormingsgegevens worden verzameld in een uitgebreide longitudinale database. Klinische uitkomstgegevens zullen worden beoordeeld, hetzij via een telefonisch interview of tijdens follow-upbezoeken, met behulp van vastgestelde beoordelingsschalen (bijv. gemodificeerde Rankin-schaal (mRS), Barthel-index) bij ontslag uit het ziekenhuis en na respectievelijk 3 en 12 maanden. Goedkeuring voor het opzetten van deze database en voor het verspreiden van informatie die daaruit is afgeleid door middel van wetenschappelijke publicaties zal worden verkregen volgens de huidige wetgeving van de Deense autoriteiten Datatilsynet (het Deense bureau voor gegevensbescherming) en Sundhedsstyrelsen (de nationale gezondheidsraad).
• Werkpakket 3 (actieve fMRI-paradigma's): De onderzoekers zullen een actief fMRI-paradigma tot stand brengen door middel van visueel denkbeeldige taken (tennis spelen, navigeren in een vertrouwde omgeving) zoals eerder beschreven, gebruikmakend van een vergelijkbare gemakssteekproef (n=5-10) als in werkpakket 1. Patiënten zullen dagelijks klinisch worden geëvalueerd, inclusief 30 minuten voorafgaand aan en na elke fMRI-beoordeling, om fluctuaties in bewustzijnsniveaus zo nauwkeurig mogelijk vast te leggen. Voorafgaand aan inclusie zullen patiënten worden onderzocht door auditieve evoked potentials (BAEP) en somatosensorische evoked potentials (SSEP) van de hersenstam om intacte integriteit van de primaire auditieve en sensorische cortex te verzekeren.
• Werkpakket 4 (passieve fMRI-paradigma's): De onderzoekers willen een passief fMRI-paradigma opzetten met behulp van twee excentrieke paradigma's ("eigen naam van de proefpersoon", respectievelijk semantische ambiguïteit), en we zullen patiënten (n=5-10) klinisch en neurofysiologisch (BAEP, SSEP) zoals hierboven uiteengezet.
• Werkpakket 5 (rusttoestand EEG): Om de rusttoestand EEG te correleren met klinische resultaatgegevens, zullen de onderzoekers een historische EEG-database beoordelen, beschikbaar bij de afdeling Klinische Neurofysiologie, Rigshospitalet, voor EEG-complexiteit en andere geavanceerde EEG-metingen na acute hersenletsel 18.
• Werkpakket 6 (actieve EEG-paradigma's): Vergelijkbaar met fMRI, zullen de onderzoekers een actief EEG-paradigma opzetten met behulp van visueel denkbeeldige taken (tennis spelen, navigeren in een vertrouwde omgeving) zoals eerder beschreven (Cruse et al. 2011). Klinische evaluatie van patiënten (n=5-10) zal worden uitgevoerd zoals eerder beschreven.
• Werkpakket 7 (passieve EEG-paradigma's): De onderzoekers zullen passieve EEG-paradigma's opzetten met behulp van excentrieke paradigma's ("eigen naam van de proefpersoon", respectievelijk semantische ambiguïteit) zoals eerder beschreven. Als cognitieve correlaties accepteren we P300 en meer verlengde evoked potentials, evenals meer uitgebreide metingen zoals EEG-complexiteit. Klinische evaluatie van patiënten (n=5-10) zal worden uitgevoerd zoals eerder beschreven.
• Werkpakket 8 (opeenvolgende steekproef beoordeeld door volledige reeks fMRI- en EEG-paradigma's): In dit werkpakket, dat overeenkomt met de tweede fase van het project, willen de onderzoekers alle bewustzijnsmetingen combineren om het bewustzijn systematisch en uitgebreid te evalueren in elke patiënt met acuut hersenletsel, gebruikmakend van het volledige scala aan klinische beoordelingen, evenals op actieve, passieve en rusttoestand fMRI- en EEG-gebaseerde paradigma's. De onderzoekers streven naar 20 opeenvolgende TBI en/of niet-TBI niet-communicerende DoC-patiënten die worden opgenomen op de neurologische en neurochirurgische ICU of step down units (inclusiecriteria). Voorafgaand aan opname zal de integriteit van de primaire auditieve en sensorische cortex worden geverifieerd met behulp van BAEP en SSEP. Tot de uitsluitingscriteria behoren die waarnaar wordt verwezen in werkpakket 1.
• Werkpakket 9 (volledige klinische dienst; biobank): Zodra de onderzoekers hebben aangetoond dat alomvattende fMRI- en EEG-gebaseerde bewustzijnsparadigma's haalbaar zijn bij patiënten met acuut hersenletsel op de IC en intermediaire zorgafdelingen, willen ze een volledige klinische dienst opzetten en een nationaal verwijzingscentrum voor de evaluatie van DoC-patiënten na acuut hersenletsel. Daarnaast zullen de onderzoekers een biobank opzetten voor hersenvocht en bloedmonsters voor mogelijke toekomstige studies met betrekking tot genomics en metabolomics. Samen leggen ze de basis voor een vruchtbaar onderzoeksmilieu (fase 3).